Post on 16-Jul-2016
BIOFARMASETIKA I
DefinisiMekanisme Transport
Faktor-faktor yg Berpengaruh
DEFINISI Sifat Fisiko kimia obat dan bentuk sediaan
Faktor Lain : Fisiologis, Patologis,Lingkungan
Bioavailabilitas: Jumlah dan kecepatan obat aktif sampai ke sistemik
Respon : Terapi, Toksik
PARAMETER BIOAVAILABILITAS
MTC
MEC
tMAKS
CpMAKS
Jumlah : Cpmaks, AUCKecepatan : tmaks, Cpmaks
Pentingnya Bioavailabilitas
Zat Aktif AX mg
KapsulTablet
Suspensi
BioavailabilitasBisa berbeda
Tablet Pabrik ATablet Pabrik B
Tablet Pabrik A batch ITablet Pabrik A batch II
Mekanisme Transport Difusi Pasif Transport Aktif Difusi Fasilitatif Transport Konvektif Pinositosis Pasangan Ion
Mekanisme TransportSudut Pandang
Difusi Pasif
Transport Aktif
Difusi Fasilitatif
Driving ForceFungsi membran
Senyawa target
KejenuhanGangguan senyawa miripKeracunanTempat Absorbsi
Gradien CPenghalang
Lipofil
Tidak bisaTidak bisa
Tidak bisaSemua tempat
EnergiPenyedia E dan Carier
Hidrofil, mirip nutrienBisabisa
bisaSpesifik
Gradien CPenyedia Carier
Hidrofil
Bisabisa
BisaSpesifik
Persamaan Difusi Pasif (Hukum Ficks I)
dQb D A P ---- = -------- (Cg – Cb) dt ∆Xm
Transport Aktif/Fasilitatif (Mikaelis-menten)
dC VmC--- = - ----------dt km+ C
Tahapan Absorbsi1. Dissolusi: Obat melarut dalam
cairan GI2. Permeasi: Obat melarut dalam
membran GI masuk ke darah
Salah satu atau keduanya bisa menjadi rate limiting step.
DissolusiPersamaan Nerst-Burner (Noyes-Whitney)
dQ D S (Cs – CGI)---- = ----dt h dQ D S Cs---- = ----dt h
dQ = K Cs S dt b = Kecepatan disolusi Intrinsik
QS-1
t
Dh-1CS
Permeasi/Absorbsi Difusi Pasif (Hukum Fick I)
dQb D A P ---- = -------- (Cg – Cb) dt ∆Xm
dQb D A P ---- = -------- (Cg) dt ∆Xm
dQ = DAP ∆Xm-1 CgdtB = Fluks Total
= JT
t
Q
Factors affecting on Oral Absorbstion Sifat Fisiko kimia Obat Formulasi bentuk sediaan Fisiologis/patologis saluran cerna Lingkungan saluran cerna
Sifat fisikokimia Obat Koefisien Partisi
Koef Partisi naik abs naik sampai maksimal lalu turun
% Abs
Log Popt
Koef. Partisi Semu berpengaruh pada :-Kecepatan Disolusi-Kecepatan permeasi
kefisien partisiObat Koef Partisi AbsorbsiBarbital 0,7 12Aprobarbital 4,9 17Fenobarbital 20Butatal 10,5 23
P dipengaruhi oleh jenis atom dan posisi penyusunannya membentuk molekul
P terlalu kecil, RLS pada tahap permeasi, diatasi dengan prodrug, ex: pirampisilin, bekampisilin, fenazetin
Sifat Fisika Kimia Konstanta disosiasi (pKa)
bersama dengan pH medium menentukan fraksi obat dalam bentuk molekul (persamaan Henderson-hasselbalch)pH = pKa+log fi – log fu, untuk asampH = pKa+log fu – log fi, untuk basa
Konstanta disosiasi (pKa)pH – partision hypothesis:
1.untuk memprediksi ratio konsentrasi dalam dua kompartemen setelah proses transport selesai: ex: berapakah perbandingan konsentrasi asam salisilat (pKa 2,9) yang ditransport dari kompartemen A (pH 7,3) ke kompartemen B (pH 6,4) setelah transport selesai
2.Obat asam mudah ditransport dari medium dengan pH rendah, dan sebaliknya.Kalo obat bersifat amfoter?
Konstanta disosiasi (pKa)Absorbsi asam lemah dalam lambung dan dalam usus:
pH lambung lebih kecil dibanding pH usus, tapi absorbsi lebih cepat dilambung!?
Obat pKapH 3 pH 4 pH 5 pH 6
Asam salisilat
3,0 64 35 30 10
aspirin 3,5 41 27Asam benzoat
3,2 62 36 35 5
% Absorbsi
Sifat fisika kimia Ukuran molekul dan bentuk molekul
berpengaruh pada kecepatan disolusi maupun permeasi
RTD = -------
6 πηrN
Transport konvektif lewat pori (4 Ao), ex urea, metanol, formamid
Sifat fisika kimia Stabilitas obat Hilangnya obat dari
saluran cerna: absorbsi vs degradasiapparent rate konstan (Kapp)=Ka+k
Dapat untuk prediksi abs maksimal
k P2 jika k maka, P1 = 0,5 P2-- = --- -- = 2 P1=0,333(P1+P2)Ka P1 Ka Abs maks = 30 %
Absorbsi pinisilin (asam lemah) cepat dalam pH sekitar 4 dibanding pH asam (1-3)?
FAKTOR FORMULASI BENTUK SEDIAAN Bentuk sediaan: padat, cair Ukuran partikel serbuk
Luas permukaan spesifik ↑ dg penurunan ukuran partikelex : nitrofurantoin mikrokristal (<10 mikron) absorbsi lebih baik drpd makrokristal (74 -177 mikron)contoh lain:griseovulvin, fenazetin, sulfadiazin
Faktor formulasi bentuk sediaan Efek pH
Mencampur obat yang bersifat asam lemah dengan bahan yang basaPrinsip: persamaan henderson-hasselbalch
Bentuk garammengganti H+ pada obat asam dengan kation lain (counter ion), semakin kecil conterion disolusi semakin baik
Faktor formulasi bentuk sediaan Penggunaan surfaktan dalam
formulasi kadar kecil dibawah CMC akan
memberikan efek pembasahan, jika surfaktan membentuk misal akan terjadi incorporasiex: asam benzoat+polisorbat 80/Na lauril sulfat
Sulfadiazin+dioktil sodium sulfosuksinat
Faktor formulasi bentuk sediaan Polimorfisme dan amorfisme
Kloramphenikol palmitat: kristal A
kristal B→Absorbsi lebih baikNovobiosin:KristalinAmorf→Absorbsi lebih baik
Faktor formulasi bentuk sediaan Penggunaan solvat/hidrat yang
berbeda Eritromisin dihidrat
Eritromisin monohidratEritromisin anhidrat
Waktu (menit)
20
80
% larut
Faktor formulasi bentuk sediaan Kompleksasi Obat+kompleksan Obt-kompleksan
Obat (plasma)Kompleksasi dengan senyawa sukar larut akan
menurunan kelarutan (susteain release)dengan senyawa mudah larut dg ikatan reversibel kelarutan meningkatex : furosemid, piroksikan, dexametason, dll
membran
kompleksaiPeningkatan absorbsi dipengaruhi oleh:- Kelarutan zat pengompleks- Kekuatan ikatan antara obat dan zat
pengompleks (ditunjukkan dengan harga konstanta kesetimbanganterbentuknya kompleks dapat dianalisis dengan: spektra IR, difraksi sinar X
Faktor formulasi bentuk sediaan Pembentukan dispersi padat
- melting methode- solven methode- combinationkemungkinan yang bisa terjadi:- pembentukan kompleks- terbentuk larutan padat- terbentuk dispersi padat- terbentuk polimorf yang berbeda- terbentuk amorf
Contoh: griseovulvin + PEG atau PVP
Faktor formulasi bentuk sediaan Pembentukan prodrug
- menambah kelarutan dalam air: pembentukan ester fosfat/suksinat dari prednisolon/deksametason- menambah kelarutan dalsm lipid:N-asiloksialkil alupurinol
Faktor formulasi bentuk sediaan Modifikasi eksipien: pengisi, penghancur,
lubrikan, pengikat, SR agentpenggunaan lubrikan hidrofobik menurtunkan kecepatan dissolusiasam stearat pada jumlah>5%, dissolusi turun secara signifikan
Penghancur pengaruhnya kecil jika zat bersifat sangat hidrofobik.
Pengaruh Faktor Fisiologi
hati
Sekresi empedu ke duodenum, Reabsorbsi empedu
dari ileum Sekresi pankreas:enzim, air, bicarbonat
LAMBUNG Bagian Proksimal (fundus dan bodi lambung) Sebagai penampung
Dinding otot mempunyai tegangan yang kecil, mudah mengembang menjadi + 1 liter
Bagian AntrumGerakan mengadukPompa pengosongan lambung
Dinding lambung tersusun atas 4 lapis: mukosa, sub mukosa, muscularis mukosa, serosa
Mukosa : sel epitel columner (sekretori sell: 2 l getah lambung/hari), proliferasi cepat (pembaharuan 1-3 hari
pH : 1 – 3,5 (dengan siklus diurnal)
USUS KECIL Permukaan ditutupi oleh vili (10 – 40
vili/mm2, dengan panjang 0,5 – 1,5 mm) Setiap vili mengandung mikrofili (600
mikrovili/vili) Tersusun atas sel goblet yang mensekresikas
mukus (musin: kompleks glikoprotein) Akibat sekresi pankreas maka pH naik
menjadi 5,7 – 7,7. Fungsi sekresi pankreas: melindungi epitel, mencegah inaktivasi enzim pankreas, mencegah pengendapan asam-garam empedu
Intestinal villi small intestine. Villi partly are opened by longitudinal cut.1-epithelium of mucous membrane; 2-goblet cells (unicellular glands); 3-net of blood capillars ofvilli; 4-central lymphatic sinus (capillars) of the fiber; 5-arteria of the fiber; 6-vein ofvilli; 7-net blood-vessels and lymphatic vessels of the mucous membrane; 8-lymphoid nodule.
USUS BESAR Bagian proksimal (cecum, ascending
colon, sebagian transverse colom): mengabsorbsi air dan elektrolit
Bagian distal (sebagian transverse colon, descending colon, rectum, dan anal): menyimpan feses, mendorong feses
Mampu menerima 500 ml cairan/hari, air diserap sehingga menjadi masa padat (feses)
pH: 7- 8
STRUKTUR MEMBRAN
1. Model lipid bilayer2. Model membran globuler3. Model kristal cair4. Model mozaik cair
In the next page
Lipid bilayer (Davson-Danielli Model)
Fluid mosaic models of Singer and Nicolson
Integral and peripheral protein
Physiological Factors Governing Drug Absorbtion1. Componen and properties of GI fluid2. Gastric Emptying3. Intestinal transit4. Blood flow
depend on psicological and hormonal condision, sex, age, food
5. Thickness and fluidity of membrane
1. komponen dan sifat GI Fluida) pH: kecepatan disolusi, ratio ion – molekul
(koef partisi), stabilitas obat
b) Garam empeduGaram empedu mengandung surfaktan (garam dari asam glikokolat dan asam taurokolat), membantu pembasahan obat lipofil: griseofulvin dianjurkan setelah makankompleks neomisin dan kanamisin dengan garam empedu akan mengendap sehingga tidak bisa diabsorbsi
Sifat dan komponen GI Fluid (cont…)c) Enzim pankreas menghidrolisis
klorampenikol palmitaspankreatin dan tripsin dapat mendeasetilasi obat dengan gugus N-asetil
d) Viskositas masa di lambung/di usus: ditentukan oleh makanan dan mukus, mukus sangat kental mengganggu proses disolusi berpengaruh terhadap kecepatan disolusi, kecepatan pengosongan lambung, dan transit intestinal
2. Pengosongan LambungDinyatakan dengan: waktu pengosongan
lambung, kecepatan pengosongan lambung, dan t1/2 pengosongan lambung
Dipengaruhi oleh:viskositas massa lambung, suhu masa, energi yang tersimpan dalam masa lambung, dan faktor psikis
Beberapa obat berpengaruh (metoklopramid)
Berpengaruh pada: stabilitas obat, kecepatan obat sampai ke usus dengan A yang besar, disolusi obat (pH)
3. Transit intestinal Dipengaruhi oleh makanan,
viskositas masa, motilitas usus Menentukan lama obat berkontak
dengan membran yang luas Beberapa obat berpengaruh pada
motilitas usus (parasimpatolitikum: beladon, papaverin, dll)
4. Kecepatan aliran darah
Pada proses transport aktif menentukan penyediaan energi dan oksigen
Pada proses difusi pasif menentukan gradien kadar terutama untuk obat yang permeabilitasnya tinggi
Dipengaruhi oleh makanan, dan oabt – obat yang bekerja pada sistem kardiovaskuler
5. Thiknes and fluidity of membraneWhy does membrane have fluidity?
Fluidity depends on lipid composition:
Saturated fatty acids All C-C bonds are single bonds Straight chain allows maximum interaction of fatty acid tails Make membrane less fliuid Solid at room temperature "Bad Fats" that clog arteries (animal fats)
Unsaturated fatty acids Some C=C bond (double bonds) Bent chain keeping tails apart Make membrane more fliuid Polyunsaturated fats have multiple double bonds and bends Liquid at room temperature "Good Fats" which do not clog arteries (vegetable fats)
Cholesterol Reduces membrane fluidity by reducing phospholipid movement Hinders solidification at low (room) temperatures
Complicating Factors Governing Drug Absorbstion Drug – Drug interaction Drug food interction Metabolism in GI tract Disease state Age
Beberapa obat berpengaruh pada kondisi fisiologis saluran cerna sehingga absorbsi obat yang lain berubah
Beberapa obat langsung membentuk kompleks dengan obat utama
Makanan berpengaruh terhadap kondisi fisiologis saluran cerna
Beberapa makanan dapat membentuk kompleks dengan obat
L-Dopa terdegradasi oleh enzimdekarboksilase dalam mukosa lambung
Pada pria etanol terdegradasi olah alkohol dehidrogenase di mukosa lambung
Digoksin termetabolisme oleh flora normal usus, obat penekan flora normal usus (antibiotik spektrum luas) meningkatkan absorbsi digoksin
Diare dapat menurunkan transit intestinal, sebaliknya konstipasi
Hipersekresi asam lambung menurunkan pH lambung, sebaliknya aklorhidria.
Neonata – 2 th, sekresi HCl belum sempurna (sedikit)
Pada anak –anak mukosa belum terbentuk sempurna (A), juga aliran darah
Biopharmaceutics Classification System
Drug Classification Based on BCS
Class I : High solubility, high permeability Class II :Low solubility, high permeability Class III : High solubility, low permeability Class IV : Low solubility, low permeability
Class Boundaries: First sugestionHighly soluble: the highest dosis is soluble in <250 ml of water
over a pH range of 1 to 7.5Highly permeable: >90% dose absorbed in humansRapidly dissolving: >85% of labeled amount of drug substance
dissolves within 30 minutes
The Datas needed to determine the class of a drug
1. Solubility and highest dose
time
Cons
entra
tionS
Time needed an equilibrium condition
2. F oral = AUC oral/AUC iv in the same dose
Ex:The solubility of paracetamol is 1,4%.
IV injection of paracetamol gives AUC of 5768 hr mg/L, while the oral delivery gies AUC of 5003 hr mg/L.
Determine the Class of Paracetamol based on BCS
Second sugestion
The Datas needed: Solubility Determine as
mentioned above
Permeability (Detected via in situ absorbtion study)
Papp = Q/A ln (Co/C1)
Ex In Situ Absorbtion study of paracetamol:
Leng of intestin : 11,4 cmDiameter of intestine : 0,32 cmDebet of mucosal solution : 0,1 ml/minInitial Concentartion : 200 mg/LOutput Concentration in steady state condition : 120 mg/L
Determine the Class of Paracetamol based on BCS
In Vitro In Vivo Corelation (IVIVC) “a predictive mathematical model describing
the relationship between an in-vitro property of a dosage form and an in-vivo response”
to enable the dissolution test to serve as a surrogate for in vivo bioavailability studies
reduce the number of bioequivalence studies required for approval as well as during scale-up and post-approval changes
Datas for IVIVC Generally:
in-vitro property : rate or extent of drug dissolution or release in-vivo response : plasma drug concentration or amount of drug absorbed.
Drug product which shows good IVIVC IVIVC is usually developed when drug
dissolution is a rate-limiting step for the in vivo absorption.
The complete penetration of a highly permeable drug occurs in a short time.
Thus, the only factor governing drug absorption is drug release and/or dissolution from the dosage form.
Level of IVIVC Level A : General (our focus) Level B : the mean in vitro dissolution
time (MDTvitro) vs mean in vivo residence time (MRT)
Level C : one dissolution time point (t50%, t90%, etc.) is compared to one mean pharmacokinetic parameter such as AUC, tmax or Cmax
Level D : not considered useful
Example CalculationHasil Percobaan in vitro dan in vivo