`

15

Editor : Iin_Oin

Oncogenes and Genes that Regulate DNA Repair Moleculer Basic of Multistep

21th

Block — Block of Neoplasm | 1st

Chapter

Sel mempunyai dua tugas utama yaitu bekerja dan berkembang biak. Bekerja bergantung

kepada aktivitas sitoplasma sedangkan berkembang biak bergantung pada aktivitas intinya. Proliferasi sel adalah proses fisiologis yang terjadi hampir pada semua jaringan tubuh manusia pada berbagai keadaan sel untuk berkembang biak. Homeostasis antara proliferasi sel dan kematian sel yang terprogram (apoptosis) secara normal dipertahankan untuk menyediakan integritas jaringan dan organ.

Dasar Molekuler Kanker Gangguan genetik non-letal inti karsinogenesis

Tumor dibentuk oleh ekspansi klonal sel precursor tunggal (monoklonal)

Ada 4 kelas gen pengatur yang normal

Proto-onkogen : gen yang mengatur pertumbuhan

Onkogen Onkoprotein : gen yang menghambat pertumbuhan

DNA repair genes : gen yang mengatur perbaikan, mempengaruhi proliferasi sel atau hidup secara tidak langsung dengan mempengaruhi kemampuan organisme untuk memperbaiki kerusakan non-letal gen lain

Apoptosis : gen yang mengatur kematian sel

Karsinogenesis merupakan proses multi-step, baik tingkat genetik maupun fenotipik. Pembentukan sel yang berlebihan sehingga terbentuk kanker

Note : Proto-onkogen adalah gen normal yang bisa menjadi onkogen karena mutasi atau peningkatan ekspresinya. Proto-onkogen mengode protein yang membantu mengatur pertumbuhan dan diferensiasi sel. Jadi ‘kode’ itu udah nge-hits dari jaman batu, bahkan tingkat DNA pun pake kode. #uhukkk #salamsetengahkopling!!!

Proto-onkogen berfungsi mengatur proliferasi dan diferensiasi sel normal. Rangsangan faktor pertumbuhan ekstraselular diterima oleh reseptor faktor pertumbuhan (gen ras) di permukaan membran (aktivasi tyrosine kinase) dan diteruskan melalui transmembran sel (guanine nucleotide-binding protein) ke dalam sitoplasma dan ke dalam inti sel. Bila kemudian terjadi ‘hit’ oleh bahan karsinogen, maka akan terjadi proliferasi sel abnormal yang berlebihan dan tak terkendali, dimana proto-onkogen berubah menjadi onkogen.

Terjadinya kanker tidak semata disebabkan oleh aktivasi onkogen tapi dapat oleh inaktifasi anti onkogen (growth suppressor gen). Pada sel normal terdapat keseimbangan antara onkogen dan anti onkogen. Anti onkogen yang sudah dikenal secara umum adalah tp53. Apabila tp53 gagal mengikat DNA, maka kemampuan mengontrol proliferasi menjadi hilang dan proliferasi sel berjalan terus menerus dan tidak terkendali. Inaktifasi p53 dapat terjadi oleh translokasi atau delesi.

Gen tp53 ini merupakan tumor supresor gen yang paling sering mengalami mutasi dalam kanker.

Dalam sel-sel non-stressed ia mempunyai waktu paruh yang singkat yaitu hanya 20 menit. Tp53 bekerja dengan menginduksi gen penginduksi apoptosis yaitu gen BAX.

Oncogenes and Genes that

Regulate DNA Repair Moleculer

Basic of Multistep

`

16

Editor : Iin_Oin

Oncogenes and Genes that Regulate DNA Repair Moleculer Basic of Multistep

21th

Block — Block of Neoplasm | 1st

Chapter

Dalam keadaan normal, kerusakan gen akibat faktor-faktor endogen maupun eksogen

dapat diperbaiki oleh mekanisme ‘excission repair DNA lession’. Kegagalan mekanisme ini menimbulkan DNA yang cacat dan diturunkan pada keturunan berikutnya sebagai mutasi permanen yang potensial menjadi kanker. Gen lain yang ikut berpengaruh secara tidak langsung adalah sandi protein ‘check point’ (contoh: ATM) yang berfungsi mencegah perkembangan sel yang berasal dari sel cacat.

Perubahan fenotipik { Sifat pertumbuhan

1. lepas dari kontrol - normalnya jika sel udah merasa cukup bermitosis, ya udah berhenti prosesnya. - Ini ibarat lelaki yang lepas dari kontrol dan terus melakukan invasi akibat tidak merasa

cukup punya 1 kekasih hati. #tsaaaaaaahh #apaansih 2. kegagalan maturasi

- sel nya gagal dewasa, terus dalam keadaan sel muda. - Ya sama kayak lelaki yang merasa jiwa muda, masih lirik sini-sana, gak dewasa-

dewasa. Contoh gak nyambung? Biarin!! :p 3. transplantable

- bisa ditransplantasikan ke hewan coba. - Invasi tiada henti dan lirik sana-sini ini bisa ditransplantasikan (diaplikasikan) dan

diajarkan ke siapa saja. #sesat 4. immortal

- sel-nya gak mati-mati - nah ini, kalo semua ini memang udah sifatnya, ya keadaan ini gak berhenti.

note : sifat pertumbuhan sel kanker bisa dianalogikan sifat pertumbuhan cinta yang tidak dewasa -.-“ #analogigakpenting

{ Perubahan morfologik : bentuk berubah terutama intinya

{ Kariotipik : sudah tidak khas

{ Antigenik

{ Deviasi metabolik

{ Membran sel

TRANSFORMASI & PROGRESI Signal pertumbuhannya mandiri

Tidak sensitif terhadap signal penghambat pertumbuhan

Panghindaran apoptosis

Defect DNA repair: “Spell checker” #gak tau ini siapanya mie checker, gak dijelasin#

Potensi replikasinya gak ada habisnya : telomerase

Angiogenesis; karena sel yang bertambah banyak itu memerlukan nutrisi lebih banyak sehingga terbentuk pembuluh darah, bisa disebut juga dengan neovaskularisasi.

Kemampuan invasi dan metastasis; metastasis bisa akibat kohesi antar sel itu lemah, sehingga mudah lepas dan ngider ke mana-mana Berbagai aspek transformasi maligna. Sama seperti kanker itu sendiri adalah perkembangan

dari proses yang mengganggu, sehingga merupakan transformasi ganas. Ini bukan hal yang mutlak, tapi kebanyakan kasus begitu.

`

17

Editor : Iin_Oin

Oncogenes and Genes that Regulate DNA Repair Moleculer Basic of Multistep

21th

Block — Block of Neoplasm | 1st

Chapter

Ini skemanya udah jelas sih sebenernya. Tapi okelah ditambah note sedikit ya, biar afdhol.

Diwali dengan adanya paparan pada sel normal yang menyebabkan kerusakan DNA, bisa

berupa zat kimia, radiasi, maupun infeksi virus. Jika regulasi DNA repair baik, maka sel akan kembali normal. Namun jika gagal, maka akan timbul kerusakan DNA. Kenapa DNA repair gagal? Ini akibat mutasi yang inherited, baik pada gen yang mempengaruhi DNA repair maupun gen yang mempengaruhi pertumbuhan atau apoptosis sel. Hal ini menyebabkan mutasi genom sel somatic, mengakibatkan aktivasi gen pertumbuhan, perubahan gen regulasi apoptosis, dan/atau inaktivasi gen penghambat pertumbuhan (kanker).

Nah, dengan adanya ekspansi klonal, semakin lama maka mutasi bertambah. Sel klonal ini juga yang menyebabkan heterogenitas, sel-nya beda-beda, ada yang cepat tumbuh, ada sel yang siap metastasis, ada yang masih belum all out ekspresinya. Semua ini berujung pada neoplasma yang maligna.

Onkogen : merupakan gen yang mengatur pertumbuhan tumor.

Merupakan mutasi gen normal (proto-onkogen)

Growth Factors

Growth Factor Receptors

Signal Transduction Proteins (RAS)

Nuclear Regulatory Proteins

Cell Cycle Regulators

Onkogen kode untuk terbentuknya onkoprotein

Transduksi sinyal merupakan istilah umum yang mengacu pada proses dimana sel mengubah satu jenis sinyal atau stimulus ke bentuk lain

`

18

Editor : Iin_Oin

Oncogenes and Genes that Regulate DNA Repair Moleculer Basic of Multistep

21th

Block — Block of Neoplasm | 1st

Chapter

AKTIFASI ONKOGEN Mekanisme proto-onkogen dirubah menjadi onkogen

Perubahan struktur gen hasil gen abnormal (onkoprotein)

- Point mutations (mutasi noktah) : misalnya pengen ngebentuk sitosin, yang muncul malah timin.

- Insertion and deletion (insersi atau delesi) : penambahan atau penghilangan pasangan basa DNA

Perubahan pengaturan : ekspresi gen produksi dari protein pertumbuhan tetap tapi gak lazim atau produksi meningkat.

- Translokasi kromosom

- Amplifikasi (penguatan) gen Point Mutation (mutasi noktah)

Ras onkogen contoh terbaik

Dalam tumor banyak sekali terjadi mutasi gen ras pembawa mutasi noktah

Mutasi mempengaruhi domain penting untuk hidrolisis GAP terinduksi GTP protein ras mutan memiliki kemampuan untuk menghidrolisis GTP

Frequency:

- 90%: adenikarsinoma pankreas

- 50%: kanker kolon dan tiroid

- 30%: adenokarsinoma paru dan leukemia myeloid

- 0%: tumor payudara dan ovari (tidak ditemukan ras onkogen)

Category Proto-Oncogene Mode of Activation Associated Human Tumor

GFs

PDGF-β chain SIS Overexpression Astrocytoma

Osteosarcoma

Fibroblast growth factors

HST-1 Overexpression Stomach cancer

INT-2 Amplification Bladder cancer

Breast cancer

Melanoma

TGFα TGFα Overexpression Astrocytomas

Hepatocellular carcinomas

HGF HGF Overexpression Thyroid cancer

GF Receptors

EGF-receptor family ERB-B1 (ECFR) Overexpression Squamous cell carcinomas of lung, gliomas

ERB-B2 Amplification Breast and ovarian cancers

CSF-1 receptor FMS Point mutation Leukemia

Receptor for neurotrophic factors

RET Point mutation Multiple endocrine neoplasia 2A and B, familial medullary thyroid

carcinomas

PDGF receptor PDGF-R Overexpression Gliomas

Receptor for stem cell (steel) factor

KIT Point mutation Gastrointestinal stromal tumors and other soft tissue tumors

`

19

Editor : Iin_Oin

Oncogenes and Genes that Regulate DNA Repair Moleculer Basic of Multistep

21th

Block — Block of Neoplasm | 1st

Chapter

Signal Transduction Proteins

GTP-binding K-RAS Point mutation Colon, lung, and pancreatic tumors

H-RAS Point mutation Bladder and kidney tumors

N-RAS Point mutation Melanomas, hematologic malignancies

Nonreceptor tyrosine kinase

ABL Translocation Chronic myeloid leukemia

Acute lymphoblastic leukemia

RAS signal transduction

BRAF Point mutation Melanomas

WNT signal transduction

β-catenin Point mutation Hepatoblastomas, hepatocellular carcinoma

Nuclear Regulatory Proteins

Transcrip.activators C-MYC Translocation Burkitt lymphoma

N-MYC Amplification Neuroblastoma, small cell carcinoma of lung

L-MYC Amplification Small cell carcinoma of lung

Note : di setiap kasus, ada gen normal (proto-onkogen bermutasi menjadi onkogen, akhirnya menghasilkan ekspresi sebagai tumor. Yang ditabel macam gini kata beliau gak dikeluarin soal untuk ujian, buat nambah pengetahuan saja. MYC : mengkodekan faktor transkripsi dan terlibat dalam apoptosis. Myc (cMyc) merupakan kode untuk protein yang berikatan dengan DNA gen lain. Ketika Myc bermutasi atau ekspresinya berlebihan, protein tidak dapat berikatan dengan baik dan sering menyebabkan kanker.

P53 dan RAS : merupakan 2 gen yang paling penting dan banyak dipelajari pada kanker. p53

Mengaktifkan protein DNA repair

Menjaga transisi G1/S

Inisiasi apoptosis

Bermutasi di lebih dari 50% dari semua kanker pada manusia

RAS

H, N, K, dll

Satu penyebab abnormalitas tersering dari onkogen dominan pada tumor manusia

Ada sekitar 1/3 dari semua kanker manusia

Gen penghambat tumor TGF-β Colon

E-cadherin Gaster

NF-1,2 Tumor neural

APC/β-cadherin GI, melanoma

SMADs GI

RB Retinoblastoma

P53 Semuanya!!

WT-1 Tumor Wilms

p16 (INK4a) GI, payudara (MM jika diturunkan)

BRCA-1,2 Payudara

KLF6 Prostat

`

16

Editor : Iin_Oin

Oncogenes and Genes that Regulate DNA Repair Moleculer Basic of Multistep

21th

Block — Block of Neoplasm | 1st

Chapter

Penghindaran apoptosis

BCL-2

p53

MYC

Defek gen DNA repair DNA repair seperti spell checker

HNPCC (Hereditary Non-Polyposis Colon Cancer) : TGF-β, β-catenin, BAX

Xeroderma Pigmentosum: UV fixing gene

Ataxia Telangiectasia: ATM gene

Bloom Syndrome: defective helicase

Fanconi anemia

Perubahan kromosom pada kanker Translokasi dan Inversi

Terjadi pada sebagian besar Limfoma/Leukemia

Terjadi pada banyak keganasan non-hematologik juga

Malignancy Translocation Affected Genes

Chronic myeloid leukemia (9;22)(q34;q11) Ab1 9q34

bcr 22q11

Acute leukemias (AML and ALL) (4;11)(q21;q23) AF4 4q21

MLL 11q23

(6;11)(q27;q23) AF6 6q27

MLL 11q23

Burkitt lymphoma (8;14)(q24;q32) c-myc 8q24

IgH 14q32

Mantle cell lymphoma (11;14)(q13;q32) Cyclin D 11q13

IgH 14q32

Follicular lymphoma (14;18)(q32;q21) IgH 14q32

bcl-2 18q21

T-cell acute lymphoblastic leukemia (8;14)(q24;q11) c-myc 8q24

TCR-α 14q11

(10;14)(q24;q11) Hox 11 10q24

TCR-α 14q11

Ewing sarcoma (11;22)(q24;q12) Fl-1 11q24

EWS 22q12

Banyak/kebanyakan leukemia atau limfoma dapat diprediksi translokasi kromosomnya. Sama kayak tabel sebelumnya, ini gak dikeluarin buat ujian.

Mutasi gen mengakibatkan penghindaran apoptosis juga menjadi faktor karsinogenesis

Gen Metastatik NM23

KAI-1

KiSS

`

17

Editor : Iin_Oin

Oncogenes and Genes that Regulate DNA Repair Moleculer Basic of Multistep

21th

Block — Block of Neoplasm | 1st

Chapter

Contoh aksi gen ras

Kalo misalnya sel tepapar…

Protein RAS berikatan dengan nukleotida guanosin trifasfat (GTP) dan guanosin difosfat (GDP). Protein RAS normal berpindah bolak balik antara keadaan tereksitasi (menyalurkan sinyal) dan keadaan tenang (inaktif). Pada keadaan inaktif, protein RAS berikatan dengan GDP, saat sel terangsang oleh faktor pertumbuhan, RAS inaktif menjadi aktif dengan menukar GDP untuk GTP. RAS aktif kemudian mengaktifkan berbagai regulator proliferasi dibagian hilir, termasuk jenjang mitogenik RAF – MAF kinase, yang membanjiri inti sel dengan sinyal untuk proliferasi sel.

Namun keadaan tereksitasi penyaluran sinyal pada protein RAS normal berlangsung singkat karena aktivitas intrinsik guanosintrifosfatase (GTPase) menghidrolisis GTP menjadi GDP, membebaskan satu gugus fosfat dan mengembalikan protein ke keadaan basalnya yang inaktif. Aktivitas GTPase pada protein RAS aktif diperkuat secara dramatis oleh protein pengaktif – GTPase (GAPS). GAPs berfungsi sebagai rem molekular yang mencegah pengaktivan RAS tak terkontrol dengan mendorang hidrolisis GTP menjadi GDP. Protein RAS mutan dapat berikatan dengan GAPs, tetapi aktivitas GTPase-nya tidak mengalami penguatan. Oleh karena itu, RAS mutan terperangkap dalam bentuk aktif (terikat – GTP) dan sel didorong untuk percaya bahwa proliferasi harus terus berlanjut. Proses ini terus berlanjut, proliferasi tidak berhenti.

Translokasi Kromosomal Burkitt’s lymphoma>>

`

18

Editor : Iin_Oin

Oncogenes and Genes that Regulate DNA Repair Moleculer Basic of Multistep

21th

Block — Block of Neoplasm | 1st

Chapter

Chronic Myelogenous Leukemia

Penguatan (amplifikasi) gen

Amplifikasi gen N-myc pada neuroblastoma : double minutes / HSR (Homogenous-staining region)>>>>>

GEN PENEKAN (supresor) KANKER Misnomer (keliru)

Fungsi fisiologis : mengatur pertumbuhan sel menahan proliferasi sel

Ditemukan pada penelitian penyakit langka seperti retinoblastoma

Knudson hipotesis “two-hit” onkogenesis Lokasi sub-seluler produksi protein gen penekan tumor 2 kategori umum berkaitan dengan fungsi :

Molekul yang mengatur transkripsi nuklear dan siklus sel

Permukaan sel : TGF-receptor, E-cadherin

Di bawah membran plasma: NF-1

Sitoskeleton NF-2

Sitosol: APC

Molekul yang mengatur transduksi sinyal

Nukleus: Rb, p53, WT-1, p16(INK4a), BRCA-1, BRCA-2 Dipilih gen penekan tumor yang terlibat dalam neoplasma manusia, kemudia ditemukan bahwa:

NO. Onkogen Fungsi: Tumor terkait dengan mutasi somatic

Tumor terkait dengan mutasi yang diwariskan

1. Reseptor TGF-β menghambat pertumbuhan

Ca colon unknown

2. E-cadherin Adesi sel Ca gaster dan Ca mammae

Ca gaster familial

3. NF-1 Inhibisi transduksi sinyal ras

Schwannoma Neurofibromatosis tipe 1 dan Sarkoma (neurofibrosarkoma)

4. NF-2 Unknown Schwannoma dan Meningioma

Neurofibromatosis tipe 2, Acoustic schwannoma & meningioma

5. APC Inhibisi transduksi sinyal

Ca gaster, Ca colon, Ca pancreas, Melanoma

Familial adenomatous polyposis coli, Ca colon

`

19

Editor : Iin_Oin

Oncogenes and Genes that Regulate DNA Repair Moleculer Basic of Multistep

21th

Block — Block of Neoplasm | 1st

Chapter

6. pRb Pengaturan siklus sel Retinoblastoma,

Osteosarkoma, Ca mammae, Ca colon, Ca pulmo

Retinoblastoma, Osteosarkoma

7. p53 Regulasi siklus sel dan kegagalan respon apoptosis pada kerusakan DNA

Ca gaster & Ca mammae

Li-Fraumeni syndrome, berbagai macam karsinoma dan sarcoma

8. WT-1 Transkripsi nuklear Wilms tumor Wilms tumor

9. p16(INK-4a) Regulasi siklus sel dengan menghambat CDK

Ca pancreas, Ca esofagus

Melanoma

10. BRCA-1 DNA repair Unknown Ca mammae wanita dan Ca ovari

11. BRCA-2 DNA repair Unknown Ca mammae wanita dan pria

Gen Penekan Kanker

- Familial : ada ‘bakat’ dari salah satu maupun kedua orang tua

- Sporadic : peran mutasi, tidak ada ‘bakat’ dari orang tua

`

20

Editor : Iin_Oin

Oncogenes and Genes that Regulate DNA Repair Moleculer Basic of Multistep

21th

Block — Block of Neoplasm | 1st

Chapter

Peran sentral pRB dalam mengatur siklus sel

Peran p53 dalam menjaga integritas genom

`

21

Editor : Iin_Oin

Oncogenes and Genes that Regulate DNA Repair Moleculer Basic of Multistep

21th

Block — Block of Neoplasm | 1st

Chapter

Apoptosis kematian sel terprogram Sel tunggal yang tersebar diantara sel sehat akan mati/hilang diprogram dan dikordinasi secara internal dalam bentuk kematian sel. Hal ini yang dirancang untuk menghilangkan sel yang tidak diperlukan, melalui serangkaian aktifitas, oleh serangkaian produk gen yang bertanggungjawab. Gen pengatur apoptosis (kelompok bcl-2)

Antagonis : bcl-2 dan bcl-xL

Agonis : bax, bcl-xS, bad, bid

Pengaturan kematian sel

Mekanisme Biologis

1. Jalur sinyal inisiasi apoptosis

2. Kontrol dan integrasi keseimbangan antara molekul pengatur negatif (inhibisi) dan positif (stimulasi)

3. Fase eksekusi umum rancangan kematian ini dilakukan sebagian besar oleh caspase family protease.

4. Penghapusan sel mati oleh fagositosis

APOPTOSIS

`

22

Editor : Iin_Oin

Oncogenes and Genes that Regulate DNA Repair Moleculer Basic of Multistep

21th

Block — Block of Neoplasm | 1st

Chapter

APOPTOSIS

Mekanisme pada mitokondria dan efek bcl-2 pada apoptosis

Peranan apoptosis

1. Pertumbuhan dan perkembangan Embryogenesis : implantasi, organogenesis, diferensiasi, involusi

2. Mekanisme homeostatis untuk mempertahankan populasi dalam jaringan - Involusi tergantung hormone - Populasi sel proliferative : epitel crypt intestinal

`

23

Editor : Iin_Oin

Oncogenes and Genes that Regulate DNA Repair Moleculer Basic of Multistep

21th

Block — Block of Neoplasm | 1st

Chapter

3. Mekanisme pertahanan

- Neutrofil mati selama respon inflamasi akut - Kematian sel yang disebabkan oleh sel T sitotoksis : dalam penolakan imun seluler

4. Ketika sel rusak oleh penyakit atau agen berbahaya

- Infeksi virus : hepatitis Councilman bodies - Stimuli merugikan dosis rendah : kepanasan, radiasi, obat anti kanker, hipoksia

5. Proses penuaan

MORFOLOGI Penyusutan sel

Kondensasi kromatin

Pembentukan sitoplasik bleb dan apoptotic bodies

Fagositosis sel apoptosis oleh sel-sel sehat yang berdekatan (sel parenkimal atau makrofag)

Membran plasma utuh selama apoptosis

MORFOLOGI urutan pengubahan ultrastruktural

NEKROSIS & APOPTOSIS

APOPTOSIS: gambaran ultrastruktur

Apoptosis pada kulit dengan reaksi imun

`

24

Editor : Iin_Oin

Oncogenes and Genes that Regulate DNA Repair Moleculer Basic of Multistep

21th

Block — Block of Neoplasm | 1st

Chapter

Ciri Biokimia Pembelahan protein

Spesifik : hidrolisis protein melibatkan aktivasi beberapa bagian protease sistein (caspase)

Protein silang

Aktivasi transglutaminase : apoptotic bodies

DNA breakdown

DNA pecah 50 – 300 kbp

Kerusakan internucleosomal oleh endonuklease (Ca++ &

Mg++ dependent) endonukleosom (120 – 200 kbp) DNA ladders

Pengenalan pagositik

Sel apoptosis mengekspresikan fosfatidilserin Elektroforesis DNA diekstraksi dari kultur sel yang mengalami apoptosis

A. Kontrol B. Apoptosis C. Nekrosis

Contoh spesifik apoptosis

Penandaan reseptor Tumor Necrosis Factor (TNFR) Apoptosis dimediasi oleh Fas-Fas ligand (FasL / CD95L)

Apoptosis diinduksi oleh TNF

- CTL dirangsang oleh apoptosis

- Apoptosis setelah kekurangan faktor pertumbuhan

- Kerusakan DNA diinduksi oleh apoptosis

- DNA damage-induced Apoptosis

Model : sinyal diperantarai Fas, aktivasi caspase, dan induksi sinyal kematian

DNA LADDERS

`

25

Editor : Iin_Oin

Oncogenes and Genes that Regulate DNA Repair Moleculer Basic of Multistep

21th

Block — Block of Neoplasm | 1st

Chapter

Model : reseptor TNF dimediasi induksi sinyal dan apoptosis; apoptosis vs survival diinduksi oleh TNF

KESIMPULAN Apoptosis merupakan proses fisiologis penting tubuh yang dapat dipacu etiologi patologi juga

Apoptosis memiliki peran penting dalam pathogenesis beberapa penyakit sebagai konsekuensi disregulasi

Apoptosis memiliki peran penting dalam terapi, terutama kemoterapi dan radioterapi pada neoplasma

Apoptosis penting dalam penelitian biomedis

Chemical Carcinogenesis

Initiation-promotion scheme. Penelitian ini mendemonstrasikan fase inisiasi dan promosi karsinogenesis pada mencit. Kelompok 2 diberikan promoter berulang 2 kali seminggu dalam beberapa bulan. Kelompok 3 diberikan promoter yang ditunda selama beberapa bulan dan kemudian diberikan dua kali seminggu. Kelompok 6 diberikan promoter dengan setiap bulan.

INISIATOR Inisiator saja gak cukup untuk pembentukan tumor (kelompok 1)

Inisiasi hasil paparan sel untuk dosis yang sesuai inisiator (agen karsinogenik)

Inisiasi mutasi ireversibel (kerusakan DNA) memori beberapa bulan kemudian +

promoter tumor (kelompok 2&3)

`

26

Editor : Iin_Oin

Oncogenes and Genes that Regulate DNA Repair Moleculer Basic of Multistep

21th

Block — Block of Neoplasm | 1st

Chapter

PROMOTER

• Non-tumorigenik dengan sendirinya

• Menginduksi tumor pada sel terinisiasi (kelompok 5)

• Ketika promoter diterapkan sebelum inisiator, gak ada tumor yang berkembang (kelompok 4)

• Ketika waktu antara beberapa aplikasi diperpanjang efek promoter menjadi reversibel tumor gagal berkembang (kelompok 6)

Karsinogen Kimia Utama & Inisiasi Karsinogenesis

1. Direct acting compound kerjanya langsung memicu terjadinya kanker. Contohnya : gas mustard, melphalan, alkylating agents, acylating agents

2. Indirect acting compound / procarcinogen Bahan ini tidak secara langsung dapat menimbulkan tumor/ kanker, bahan ini melalui proses metabolisasi dulu oleh enzim-enzim tubuh. Contohnya : nitroramin, hidrokarbon aromatic polisiklik dan heterosiklik, amino aromatik, amida, pewarna Azo, tumbuhan alami dan produk mikroba, dll

3. Co carcinogen1 tidak atau hanya sedikit sekali mempunyai aktivitas karsinogenesis, tetapi dalam memperbesar reaktivitas direct carcinogen atau pro carcinogen. Contohnya : minyak kroton

4. Property in common:

Merupakan elektrofil yang sangat reaktif yang dapat bereaksi dengan sites nukleofilik dalam

sel kerusakan sub-letal reaksi elektrofilik DNA

electrophilic reaction sub-lethal damage to DNA

Molekular “fingerprint”

Karsinogen tipe tumor (fingerprinting)

1 Dari kuliah cuma ada 2. Co carcinogen ini editor ambil dari sumber belajar lain

`

27

Editor : Iin_Oin

Oncogenes and Genes that Regulate DNA Repair Moleculer Basic of Multistep

21th

Block — Block of Neoplasm | 1st

Chapter

Yang terjadi pada karsinogenesis kimia

Peningkatan Karsinogenesis

Promoter phorbol ester, hormon, fenol, obat

Tidak mutagen bagaimana mereka

berkontribusi pada tumorgenesis studi TPA

TPA phorbol ester; aktivator yang kuat untuk protein kinase C (sebuah enzim yang memfosforilasi beberapa substrat yang terlibat dalam jalur transduksi sinyal

Inisiasi dan Promosi

`

28

Editor : Iin_Oin

Oncogenes and Genes that Regulate DNA Repair Moleculer Basic of Multistep

21th

Block — Block of Neoplasm | 1st

Chapter

Karsinogenesis Radiasi Mengubah semua jenis sel in vitro dan menginduksi neoplasma in vivo, pada manusia dan hewan

uji

Sinar UV kanker kulit

Radiasi ionisasi medis, pekerjaan, dan bom memproduksi berbagai neoplasma ganas

Efek sinar UV agak berbeda dengan radiasi ionisasi

UV • Efek UV pada sel menghambat pembelahan sel, inaktifasi enzim, menginduksi mutasi, dan

membunuh sel

• Tipe UV

- UVA (320 – 400 nm): mutagenik

- UVB (280 – 320 nm): mutagen, tidak disaring oleh ozon

- UVC (200 – 280 nm): mutagen, disaring oleh ozon

• Tipe hasil kanker kulit : SCC, BCC, melanoma

• UVB juga menyebabkan mutasi pada onkogen (ras) dan gen penghambat tumor (p53) Karsinogenisitas UVB dikaitkan dengan pembentukannya dimer pirimidin di DNA. Kerusakan DNA ini diperbaiki oleh NER (nucleotide excision repair)

1. Pengenalan lesi DNA 2. Insisi untai yang rusak pada kedua sisi lesi 3. Penghapusan kerusakan neuklotida 4. Sintesis potongan kecil nukleotida 5. Sintesis ligasinya

NER (nucleotide excision repair) Proses ini membutuhkan setidaknya produk dari 20 gen

Postulation : paparan sinar matahari berlebih kapasitas jalur NER kewalahan beberapa

kerusakan DNA tetap tidak perbaikan kesalahan transkripsi besar/fatal kanker

Xeroderma pigmentosim (fotosensitif, resiko 200 kali lipat kanker kulit) memiliki beberapa gen bermutasi yang terlibat NER

Radiasi Ionisasi Radiasi elektromagnetik : sinar X dan sinar gamma

Particulate radiation : α-particles, β-particles, proton, neutron

Urutan kerentanan 1. Leukemia 2. Tiroid 3. Payudara, paru, kelenjar saliva (kadang-kadang) 4. Kulit, tulang, saluran pencernaan (relatif resisten)

Acknowledgment

1. Mbak Afi atas rekaman kuliahnya. 2. Mila, Winny atas sms pengingat deadline-nya.

Sekian dan Terima Kasih..