5

BAB II

LANDASAN TEORI

A. Tinjauan Pustaka

1. Gangguan Hipertensi dalam Kehamilan

a. Definisi

Gangguan hipertensi dalam kehamilan didefinisikan sebagai kenaikan

tekanan darah sistolik >140mmHg dan tekanan darah diastolik >90mmHg

yang dilihat dari dua kali pengukuran dengan jeda enam jam pada masa

kehamilan (George, 2014). Hipertensi dapat diklasifikasikan berdasarkan

tingginya tekanan darah: hipertensi ringan (Tekanan darah sistolik 140-149

mmHg dan Tekanan darah diastolik 90-99 mmHg), sedang (Tekanan darah

sistolik 150-159 mmHg dan Tekanan darah diastolik 100-109 mmHg), dan

berat (Tekanan darah sistolik ≥160 mmHg dan Tekanan darah diastolik

≥110 mmHg).

Gangguan hipertensi dalam kehamilan dapat terjadi pada wanita

hamil yang sudah menderita hipertensi kronis primer atau sekunder dan

pada wanita yang menderita hipertensi onset baru pada kehamilan trimester

kedua (NICE, 2010). Gangguan hipertensi dalam kehamilan menyebabkan

komplikasi pada kehamilan sebesar 5-15%. (Visintin C, 2010; Sirait, 2012).

6

b. Klasifikasi

Berdasarkan The National High Blood pressure Education Program

of the NHLBI dan pedoman American College of Obstetricians and

Gynecologist, gangguan hipertensi dalam kehamilan dibagi menjadi empat

kategori (Podymow, 2007):

1) Hipertensi gestasional

2) Hipertensi kronik

3) Preeklampsia

4) Hipertensi kronik dengan superimposed preeklampsia

Tabel 2.1 Klasifikasi Gangguan Hipertensi dalam Kehamilan Secara Umum

Klasifikasi Usia gestasi

(minggu)

Tekanan darah ibu

(mmHg) Proteinuria Kejang

Hipertensi gestasional ≥20 minggu >140/90 × ×

Hipertensi kronik ≤ 20 minggu >140/90 × ×

Preeklampsia ≥20 minggu >140/90 ≥300mg/24j ×

Eklampsia ≥20 minggu >160/110 ≥500mg/24j √

Hipertensi kronik dengan

superimposed

preeklampsia

≤ 20 minggu >140/90 Onset baru ×

(Ankichetty et al., 2013)

2. Hipertensi Gestasional

a. Definisi

Hipertensi gestasional adalah kenaikan tekanan darah sistolik

≥140mmHg dan/atau tekanan diastolik ≥90mmHg yang diukur minimal dua

7

kali dan terjadi setelah 20 minggu kehamilan pada wanita yang tekanan

darahnya normal sebelum hamil (Barra et al., 2012).

Hipertensi gestasional adalah hipertensi de novo yang muncul pada

pertengahan kehamilan tanpa adanya gambaran klinis preeklampsia

(terutama proteinuria). Beberapa wanita dengan hipertensi gestasional bisa

berkembang menjadi preeklampsia, sehingga diagnosis hipertensi

gestasional hanya dapat ditegakkan saat post partum. Jika hipertensi hilang

pada post partum, diagnosis dapat ditegakkan sebagai hipertensi kehamilan

transien (Podymow, 2007).

Menurut Mammaro (2009), diagnosis hipertensi gestasional atau

transient hypertension baru dapat ditegakkan secara retrospektif setelah

dipastikan tidak ada perkembangan kearah preeklampsia dan jika tekanan

darah kembali normal setelah minggu ke-12 postpartum.

b. Patofisiologi

Hipertensi gestasional, preeklampsia dan superimposed preeklampsia

memiliki kesamaan patofisiologi (Gluhovschi et al., 2012). Perbedaan

hipertensi gestasional dengan preeklampsia adalah onsetnya lebih lambat,

hipertensi ringan - sedang, dan pengobatan antihipertensinya lebih mudah

terkontrol (Gluhovschi et al., 2012). Patofisiologi hipertensi gestasional,

preeklampsia, dan superimposed preeklampsia sangat kompleks karena

dipengaruhi beberapa faktor yaitu:

8

1) Kegagalan Plasentasi

Pada kehamilan normal, terjadi invasi trofoblas ke dalam lapisan

otot pembuluh arteri spiralis, yang menimbulkan degenerasi lapisan

otot tersebut sehingga terjadi dilatasi arteri spiralis. Invasi trofoblas

juga memasuki jaringan sekitar arteri spiralis, sehingga jaringan

matriks menjadi hambur dan memudahkan lumen arteri spiralis

mengalami distensi dan dilatasi. Distensi dan vasodilatasi lumen arteri

spiralis ini memberi dampak penurunan tekanan darah, penurunan

resistensi vaskular dan peningkatan aliran darah pada daerah

uteroplasenta (Prawirohardjo, 2009). Selain invasi trofoblas, pada

kehamilan normal terdapat proses angiogenesis dalam perkembangan

plasenta yang diperankan oleh faktor angiogenik yaitu vascular

endothelial growth factor (VEGF) dan placental growth factor (PGF).

VEGF dan PGF diproduksi oleh trofoblas dan vaskularisasi plasenta

(Gluhovschi et al., 2012).

Pada hipertensi dalam kehamilan tidak terjadi invasi atau tidak

adekuatnya invasi sel-sel trofoblas pada lapisan otot arteri spiralis dan

jaringan matriks sekitarnya. Lapisan otot arteri spiralis menjadi tetap

kaku dan keras sehingga lumen arteri spiralis tidak memungkinkan

mengalami distensi dan vasodilatasi. Akibatnya, arteri spiralis relatif

mengalami vasokonstriksi, dan terjadi kegagalan remodeling arteri

spiralis, sehingga aliran darah uteroplasenta menurun, dan terjadilah

hipoksia dan iskemia plasenta. Dampaknya akan menimbulkan

9

perubahan pada hipertensi dalam kehamilan (Prawirohardjo, 2009).

Plasenta yang mengalami iskemia bersama dengan sel trofoblas

akan mengeluarkan zat-zat pressor misalnya cytokines, thromboxan

A2, anti-angiogenic molecules soluble fms-like tyrosine kinase 1

(sFlt1) dan soluble endoglin (sEng) yang mengakibatkan terjadinya

vasokonstriksi. Sedangkan prostasiklin (PGI2, merupakan vasodilator

penting) diproduksi dalam jumlah sedikit. Molekul sFlt1 yang

diproduksi plasenta yang mengalami iskemia memiliki afinitas yang

kuat dengan VEGF, sehingga terjadi ketidakseimbangan antara faktor

angiogenik dan antiangiogenik. Hal ini berhubungan dengan

fenomena inflamasi yang menyebabkan endotheliosis. Efek

vasopressor dan fenomena endotheliosis ini dapat meningkatkan

jumlah sel darah pada pembuluh plasenta sehingga terjadi peningkatan

tekanan darah untuk mengimbangi aliran darah uteroplasenta yang

menurun agar asupan nutrisi untuk janin dari ibu tetap terjaga baik

(Gluhovschi et al., 2012).

10

Gambar 2.1 Perbandingan ilustrasi proses plasentasi normal (atas) dan

plasentasi pada hipertensi gestasional (bawah) (Karumanchi et al., 2005)

2) Angiotensin II

Kehamilan merupakan kondisi fisiologis yang ditandai dengan

peningkatan progresif komponen-komponen sistem renin-angiotensin

yang berbeda-beda (RAS) (Chen et al., 2014). RAS adalah sistem

sirkulasi endokrin yang bertanggungjawab terhadap regulasi tekanan

darah, garam, dan homeostasis cairan. RAS juga berperan penting

pada transpor oksigen dan nutrisi kepada janin. Peningkatan RAS

11

menyebabkan peningkatan angiotensin II (Ang II). Walaupun kadar

RAS cenderung meningkat regulasinya selama kehamilan karena

pengaruh esterogen, tekanan darah tetap normal karena terdapat

resistensi terhadap efek pressor angiotensin II secara progresif (Anton

et al., 2010).

Salah satu komponen peptida RAS, angiotensin (1-7) [Ang-(1-

7)], merupakan vasodilator yang dihasilkan dari beberapa enzim

berbeda, seperti angiotensin-converting enzyme (ACE2), yang

memproduksi Ang-(1-7) dengan cara mendegradasi Ang II. Ang-(1-7)

meningkat kadarnya di sirkulasi pada trimester akhir kehamilan.

Keseimbangan antara kedua peptida aktif Ang II (vasokonstriktor dan

molekul angiogenik) dan Ang-(1-7) (vasodilator dan molekul anti

angiogenik) sangat berarti untuk menjaga kehamilan tetap normal

(Anton et al., 2010).

Hipertensi gestasional ditandai dengan peningkatan sensitivitas

terhadap angiotensin II sehingga terjadi penurunan regulasi komponen

RAS termasuk Plasma Ang I, Ang II, Ang-(1-7), dan aktivitas plasma

renin (Anton et al., 2008; Gluhovschi et al., 2012).

3) Faktor Genetik

Hipertensi gestasional lebih sering terjadi pada wanita hamil

yang memiliki riwayat preeklampsia sebelumnya. Penelitian terbaru

mengatakan bahwa terdapat hubungan antara trisomi kromosom 13

12

pada janin terhadap kejadian hipertensi gestasional ibu. Karena, gen

Flt1 terletak pada kromosom 13, sehingga bila terjadi polimorfisme

pada gen tersebut akan meningkatkan risiko untuk terjadi hipertensi

gestasional pada ibu (Gluhovschi et al., 2012; Mustafa et al., 2012).

Perubahan pada gen VEGF juga dapat menyebabkan

endotheliosis yang kemudian menginduksi ekspresi faktor-faktor

pressor seperti sFlt1 dan sEng sehingga terjadi vasokontriksi

berlebihan yang menyebabkan peningkatan tekanan darah ibu

(Gluhovschi et al., 2012)

c. Faktor Risiko

1) Primigravida

2) Hiperplasentosis, seperti molahidatidosa, kehamilan multipel,

diabetes melitus, bayi besar.

3) Usia kehamilan yang ekstrim (<20 tahun atau >35 tahun)

4) Riwayat keluarga yang pernah mengalami preeklampsia dan

eklampsia

5) Penyakit ginjal dan hipertensi yang sudah ada sebelum hamil

6) Obesitas

(Prawirohardjo, 2009)

13

3. Kelahiran Preterm

a. Definisi

Kelahiran preterm atau kelahiran prematur adalah kelahiran bayi

sebelum usia kehamilan mencapai 37 minggu atau 259 hari, terhitung sejak

hari pertama menstruasi terakhir (Tucker, 2004). Usia kelahiran preterm

dibagi menjadi tiga subkategori berdasarkan kategori World Health

Organization (WHO), yaitu:

1) Extremely preterm (<28 minggu)

2) Very preterm (28 hingga <32 minggu)

3) Moderate to late preterm (32 hingga <37 minggu)

Faktor yang sangat berpengaruh pada kejadian kelahiran preterm

adalah hipertensi pada kehamilan, ketuban pecah dini (KPD), tinggi ibu

<1.5m, oligo-/polyhydramnion, dan kehamilan kembar (Rao et al., 2014).

b. Patofisiologi

Kelahiran preterm dan term memiliki jalur persalinan yang sama

meskipun terjadi pada usia kehamilan yang berbeda. Jalur persalinan

preterm maupun term terdiri dari: peningkatan kontraktilitas uterus,

pembukaan serviks, dan ruptur membran. Perbedaan mendasar antara

persalinan preterm dan term adalah bahwa persalinan term terjadi karena

"aktivasi fisiologis" jalur persalinan, sedangkan persalinan preterm terjadi

karena "aktivasi patologis" yang mengaktifkan satu atau lebih komponen di

jalur persalinan (Romero dan Lockwood, 2008).

14

1) Peningkatan Kontraktilitas uterus

Kontraktilitas uterus terjadi selama kehamilan, namun

persalinan ditandai dengan perubahan dramatis pola kontraktilitas dari

"kontraktur" menjadi "kontraksi". Kontraktur adalah aktivitas

myometrium yang berlangsung beberapa menit, berhubungan dengan

peningkatan tekanan intrauterin. Kontraksi adalah aktivitas

myometrium dengan durasi singkat yang berhubungan dengan

peningkatan dramatis tekanan intrauterin. Perubahan pola kontraktur

menjadi kontraksi dapat terjadi secara fisiologis selama persalinan

atau dapat terinduksi kejadian patologis seperti infeksi (Romero dan

Lockwood, 2008).

2) Remodeling Serviks

Perubahan yang terjadi pada serviks meliputi: (1) pelunakan, (2)

pembukaan, (3) dilatasi, dan, setelah persalinan, (4) repair. Studi

sonografik menunjukkan bahwa pemendekan serviks terjadi sebelum

peningkatan dramatis kontrasitlitas uterus yang menandai persalinan

term dan preterm. Pelunakan serviks mulai saat awal kehamilan.

Pembukaan serviks ditandai dengan dengan penurunan konsentrasi

kolagen. Dilatasi serviks merupakan fenomena inflamasi, dimana

terdapat influks makrofag, neutrofil, dan degradasi matriks.

Chemokines seperti IL-8 dan S100A9 menarik sel-sel inflamasi, yang

kemudian melepaskan sitokin proinflamasi, termasuk IL-1β dan TNF-

15

α yang mengaktivasi jalur sinyal (NF)-κB. (NF)-κB dapat

memblokade aksi progesteron yang dimediasi reseptor (Romero dan

Lockwood, 2008).

3) Aktivasi Membran Ketuban

Istilah aktivasi membran ketuban adalah untuk satu set

kompleks kejadian anatomik dan biokimia yang menyebabkan

pemisahan kutub bawah membran amniochorionic dari segmen bawah

uterus dan pada akhirnya membran ruptur dengan spontan dan

terjadilah persalinan plasenta. Aktivitas enzim dari matriks

metalloproteinase (MMPs) dan protease lain terlibat dalam proses

rupturnya membran ketuban (Romero dan Lockwood, 2008).

c. Faktor Risiko

1) Riwayat Kelahiran Preterm

Riwayat kelahiran preterm merupakan faktor risiko terbesar

untuk terjadinya kelahiran preterm pada kehamilan berikutnya. Risiko

terulangnya kelahiran preterm juga dipengaruhi oleh riwayat ibu yang

lahir preterm (Offiah et al., 2012).

2) Ketuban Pecah Dini

Ketuban pecah dini (KPD) hanya berdampak pada 2%

kehamilan namun berhubungan dengan 40-45% kelahiran preterm.

Tiga penyebab kematian neonatus yang berhubungan dengan ketuban

16

pecah dini adalah kelahiran preterm, sepsis, dan hipoplasia pulmonar

(Offiah et al., 2012).

3) Perdarahan Antepartum

Perdarahan pervaginam pada awal masa kehamilan telah diteliti

merupakan faktor risiko independen yang dapat menyebabkan

kelahiran preterm. Penyebab perdarahan antepartum lain seperti

solusio plasenta dan plasenta previa, jika tidak segera ditangani

bahkan dapat menyebabkan kematian janin dan ibu (Offiah et al.,

2012).

4) Distensi Uterus Berlebihan

Peregangan berlebihan otot dinding uterus menginduksi

pembentukan gap junction, peningkatan regulasi reseptor oksitosin,

dan produksi prostaglandin E2, F2 dan miosin rantai ringan kinase

yang dapat menyebabkan kontraksi uterus dan dilatasi serviks.

Distensi uterus dapat disebabkan oleh volume cairan amnion yang

abnormal dan kehamilan multipel (Offiah et al., 2012).

5) Stress

Stress psikologi ditemukan lebih sering pada ibu primipara

muda yang memiliki predisposisi genetik. Stres fisik maupun

psikologi pada ibu menyebabkan aktivasi prematur dari aksis

Hypothalamus-Pituitary-Adrenal (HPA). Aksis HPA ini

menyebabkan insufisiensi uteroplasenta dan mengakibatkan kondisi

17

stres pada janin. Stres pada janin menyebabkan peningkatan kadar

corticotropin releasing hormone (CRH) yang merupakan mediator

stres. Selanjutnya diikuti oleh perubahan ACTH, prostaglandin,

reseptor oksitosin, matriks metallo-proteinase, interleukin-8,

cyclooxygenase-2, dehydroepiandrosterone synthase (DHEA-S),

esterogen plasenta, dan pembesaran kelenjar adrenal janin (Offiah et

al., 2012)

6) Usia Ibu

Wanita berusia dibawah 16 tahun dan diatas 35 tahun memiliki

2-4% risiko lebih tinggi untuk terjadinya kelahiran preterm daripada

ibu hamil yang berusia 21-34 tahun. Walaupun begitu, belum ada

cukup bukti kuat yang mengatakan bahwa usia ibu mempengaruhi

kelahiran preterm secara independen (Offiah et al., 2012).

7) Penyakit Infeksi

Penyakit infeksi dan inflamasi adalah inisiator penting dalam

mekanisme terjadinya kelahiran preterm. Pernyataan tersebut

diungkapkan setelah penemuan bakteri positif pada plasenta dari ibu

yang melahirkan bayi preterm. 25% dari seluruh kelahiran preterm

terjadi pada ibu yang terdapat koloni bakteri pada uterusnya (Romero

et al., 2007). Bakteri memproduksi prostaglandin yang dapat

mengganggu keadaan stabil uterus, sehingga menyebabkan pelunakan

serviks dan induksi kelahiran preterm. Respon inflamasi karena

18

infeksi bakteri berupa sitokin yang menyebabkan peningkatan kadar

prostaglandin lebih lanjut (Srinivasan et al., 2009).

8) Faktor Janin

Faktor janin yang dapat mempengaruhi kelahiran preterm salah

satunya adalah penyakit kongenital dan pertumbuhan janin terhambat

(IUGR) (Offiah et al., 2012).

4. Hubungan Hipertensi Gestasional dengan Kelahiran Preterm

Pada wanita dengan hipertensi gestasional, komponen RAS menurun

kadar regulasinya, termasuk plasma Ang I, Ang II, Ang-(1-7) dan aktivitas

plasma renin (Anton et al., 2008). Menurunnya kadar regulasi komponen

RAS menyebabkan ketidakseimbangan tekanan darah pada kehamilan

karena Ang II dan Ang-(1-7) merupakan regulator pelepasan sFlt1 dan sEng

yang dapat menimbulkan vasokonstriksi pada tingkat plasenta. Menurut

penelitian Chen (2014), kadar Ang-(1-7) yang rendah pada ibu dan janin

merupakan penyebab kelahiran preterm.

19

B. Kerangka Pikir

Gambar 2.2 Skema Kerangka Pemikiran

Fertilisasi

Ketidakseimbangan vasokonstriktor -

vasodilator

Sistem Renin Angiotensin

Mengatur tekanan darah, transpor

oksigen dan nutrisi ke janin

Kadar Renin Angiotensin

menurun

produksi sFlt1 dan sEng

(vasokonstriktor)

Ang II dan Ang-(1-7) menurun

Kontraksi uterus

Kelahiran preterm

Dapat dikendalikan: 1. Riwayat preterm 2. Usia ekstrim ibu 3. Faktor janin 4. Penyakit infeksi

Tidak dapat dikendalikan: 1. Stres dan kecemasan 2. Riwayat penyakit dahulu

Hipertensi gestasional

1. Kegagalan plasentasi 2. Riwayat Preeklampsia 3. Trisomi kromosom 13

janin 4. Primigravida 5. Usia <20 tahun atau

>35 tahun

Keterangan : : Memicu : Faktor perancu : Diteliti : Tidak diteliti : Faktor risiko