1

T E S I S

HUBUNGAN DERAJAT SIROSIS HATI DENGAN KEJADIAN GASTROPATI HIPERTENSI PORTAL

ABDUL KADIR

PROGRAM PASCA SARJANA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS HASANUDDIN

MAKASSAR 2008

2

HUBUNGAN DERAJAT SIROSIS HATI DENGAN KEJADIAN

GASTROPATI HIPERTENSI PORTAL

Correlation between staging of liver cirrhosis and portal hypertensive gastropathy

TESIS

SEBAGAI SALAH SATU SYARAT UNTUK MENCAPAI GELAR DOKTER SPESIALIS PENYAKIT DALAM

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I

DISUSUN DAN DIAJUKAN OLEH :

ABDUL KADIR

KEPADA

PROGRAM PASCA SARJANA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS HASANUDDIN

MAKASSAR 2008

3

BAB I

PENDAHULUAN I. 1. Latar Belakang Penelitian

Sejak dekade delapan puluhan hubungan antara hipertensi portal (HP)

dengan perubahan sirkulasi pada intestinal telah menarik perhatian para ahli.

Telah lama diketahui pula bahwa pada penderita sirosis hati (SH) dengan HP

sering dijumpai gastritis kronis yang disertai edema mukosa lambung dan

menjadi sebab perdarahan.(1-4) McCormack (1985),(1) membuat deskripsi

kelainan mukosa lambung tersebut secara endoskopis dan menyebutnya

sebagai gastropati kongestif atau gastropati hipertensi portal (GHP).(1) Beberapa

nama yang pernah digunakan untuk menyebut kelainan tersebut, antara lain

gastritis hemoragika, gastritis erosiva, gastritis hipertensi portal, gastric mucosal

red spots, gastric mucosal vasculopathy, dan vaskulopati hipertensi portal.(5-7)

Gastropati hipertensi portal dijumpai pada 65% penderita SH dengan HP.

Dari jumlah tersebut 65-90% diantaranya dengan GHP ringan dan 10-25%

dengan GHP berat.(8) Prevalensi GHP bervariasi antara 4-98%, rata-rata 53%,

dimana GHP ringan 20-57%, rata-rata 49% dan berat 7-41%, rata-rata 14%.(4)

Iwao dkk. (1992),(9) melaporkan dari 47 penderita SH, 15(32%) tanpa GHP,

15(32%) dengan GHP ringan dan 17(36%) GHP berat.(9) Nurman (1995),(10)

melaporkan dari 205 pasien sirosis non-alkoholik ditemukan 78(38%) tanpa

GHP, 37(18%) GHP ringan dan 90(44%) GHP berat.(10)

Gastropati hipertensi portal merupakan salah satu penyebab perdarahan

saluran cerna bagian atas (SCBA) pada SH, disamping pecahnya varises

4

esofagus (VE).(11) Grace dkk. (1998),(12) melaporkan bahwa 4-38% perdarahan

SCBA yang terjadi disebabkan oleh GHP,(12) dan Orloff dkk. (1995),(2)

mendapatkan angka 10-50%.(2) Primignani dkk.(2000),(3) melaporkan dari 373

penderita SH, 80% diantaranya disertai GHP dimana perdarahan akut terjadi

pada 2,5%, perdarahan kronis 10,8% dengan mortalitas mencapai 12,5%.(3)

Preble dkk.(1990),(dikutip dari 10) melaporkan bahwa perdarahan SCBA

penderita SH tidak hanya diakibatkan oleh pecahnya VE, namun juga oleh sebab

lain. D’ Amico,(dikutip dari 10) menemukan tingginya insiden anemia pada penderita

SH dengan gastropati dibandingkan dengan SH tanpa gastropati. Perdarahan

mukosa lambung dari GHP diduga merupakan penyebab terjadinya anemia.(10)

Patogenesis GHP masih diperdebatkan, banyak peneliti yang membuat

hipotesis yang masih membutuhkan penelitian lebih lanjut. Bukti-bukti

menunjukkan bahwa salah satu penyebab timbulnya erosi mukosa lambung

pada SH adalah akibat HP, disamping perjalanan dari penyakit itu sendiri.(2,13)

Gastropati hipertensi portal lebih sering ditemukan pada penderita dengan VE

daripada yang tanpa varises, dan GHP berhubungan dengan derajat VE serta

derajat dari SH.(10) Beberapa peneliti tidak mendapatkan bukti adanya hubungan

antara derajat GHP dengan beratnya HP.(1) Perubahan neurohumoral pada SH

diduga turut berperan. Sehingga dengan demikian HP bukan merupakan satu-

satunya penyebab, karena masih banyak faktor lain yang terkait dengan

timbulnya GHP.(4,8)

Diagnosis GHP didasarkan atas pemeriksaan endoskopi dan histopatologi

dimana ditemukan adanya perubahan pada mukosa lambung berupa dilatasi dan

5

ektasia vaskuler mukosa dan struktur mikrovaskuler sub mukosa tanpa inflamasi

yang signifikan.(1,8,14-16)

Sampai saat ini belum ada laporan dan data tentang GHP di rumah sakit

pendidikan di Makassar. Oleh karena itu penelitian ini bermaksud untuk

mengetahui frekuensi dan gambaran endoskopi GHP pada subyek SH dengan

HP di rumah sakit pendidikan di Makassar.

1.2. Rumusan Masalah

Dari uraian-uraian tersebut diatas, dapat dirumuskan pertanyaan penelitian

sebagai berikut :

a. Apakah ada hubungan antara derajat SH menurut kriteria modifikasi

Child-Pugh dengan kejadian dan beratnya GHP ?

b. Apakah ada hubungan antara derajat VE dengan kejadian dan

beratnya GHP ?

1.3. Tujuan Penelitian

a. Tujuan umum

Diketahuinya hubungan antara derajat SH dengan gambaran

endoskopi GHP

b. Tujuan khusus

1. Diketahuinya frekuensi kejadian GHP pada subyek SH di rumah

sakit pendidikan di Makassar

6

2. Diketahuinya tipe GHP terbanyak pada subyek SH di rumah sakit

pendidikan di Makassar

3. Diketahuinya hubungan antara derajat SH menurut kriteria Child-

Pugh dengan kejadian dan beratnya GHP

4. Diketahuinya hubungan antara derajat VE dengan kejadian dan

beratnya GHP

1.4. Manfaat Penelitian

Manfaat yang diharapkan dari penelitian ini adalah:

a. Dengan mengetahui gambaran endoskopi dan distribusi GHP,

diharapkan dapat memberikan pemahaman tentang adanya penyebab

perdarahan saluran cerna bagian atas selain akibat pecahnya VE pada

subyek SH yang berhubungan dengan HP.

b. Dengan mengetahui frekuensi dan tipe GHP penanganan komplikasi

perdarahan SCBA pada subyek SH lebih komprehensif.

c. Dengan mengetahui hubungan antara derajat SH dan VE dengan GHP,

penanganan komplikasi dari GHP dapat dilakukan lebih dini.

7

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

II.1. Sirosis Hati

II.1.1. Definisi dan etiologi sirosis hati

Sirosis hati merupakan suatu proses kelainan hati yang bersifat

difus, ditandai dengan fibrosis dan perubahan bentuk hati normal ke bentuk

nodul-nodul yang abnormal.(dikutip dari 17)

Di Amerika hepatitis C meliputi (26%) penyebab SH, penyakit hati

alkoholik (21%) yang sebelumnya merupakan penyebab utama, hepatitis C

plus penyakit hati alkoholik (15%), kriptogenik (18%), hepatitis B disertai

hepatitis D (15%), dan penyebab lain (5%). Penyebab lain terdiri dari:

hepatitis autoimun, sirosis bilier primer dan sekunder, kolangitis sklerosing

primer, hemokromatosis, penyakit Wilson, defisiensi a-1 antitripsin, penyakit

granulomatosa, penyakit glycogen storage type IV, hepatitis imbas obat,

obstruksi aliran vena (sindrom Budd-Chiari, penyakit vena oklusif), gagal

jantung kanan kronik dan regurgitasi trikusfid. Pada sebagian besar kasus

SH kriptogenik ternyata disebabkan oleh penyakit perlemakan hati non-

alkoholik (non-alcoholic fatty liver disease).(dikutip dari 17)

Di Indonesia, banyak penelitian menunjukkan bahwa hepatitis B

merupakan penyebab 40-50% dari semua kasus SH, virus hepatitis C

30-40%. Sekitar 10-20% kasus tidak diketahui penyebabnya dan termasuk

virus non B dan non C.(18-20).

8

II.1.2. Patofisiologi sirosis hati

Proses terjadinya SH merupakan suatu hal yang sangat kompleks,

dan dihubungkan dengan fibrosis hati yang diakibatkan oleh respon

penyembuhan setelah timbulnya penyakit hati akut, dan merupakan proses

lanjut penyakit hati kronis. Proses yang terjadi pada fibrosis hati dikaitkan

dengan respon inflamasi terhadap hepatic stellate cells (HSCs) dan adanya

akumulasi matriks ekstraseluler. Proses inflamasi yang terjadi merupakan

kombinasi efek stres oksidatif dan ekspresi sitokin yang memediasi

terjadinya inflamasi intrahepatik hingga fibrosis hati.(21,22)

Permulaan dan perkembangan fibrosis hati sangat dipengaruhi oleh

aktivasi HSCs yang dipicu oleh sitokin seperti transforming growth factor -

ß1 (TGF-ß1) yang mengaktivasi enzim transglutaminase dan sintesis

kolagen. Aktivasi dari HSCs ini akan menyebabkan peningkatan ekspresi

dari gen matriks ekstraseluler dan aktin otot polos serta peningkatan

proliferasi pada daerah perisinusoidal yang merupakan area nekrotik,

sehingga dikemudian hari menjadi area fibrotik melalui pembentukan

kolagen-kolagen.(dikutip dari 22)

Pada kondisi dimana terjadi jejas pada hati akan diikuti oleh aktivasi

HSCs, dan selanjutnya HSCs akan kehilangan lemak dan berubah secara

morfologi menjadi myofibroblast like cells. Aktivasi HSCs ini ditandai dengan

produksi matriks ekstraseluler yang banyak. Pembentukan jaringan fibrotik

terjadi karena ketidakseimbangan antara sintesis dan penguraian matriks

ekstraseluler. Fibrosis hati yang lanjut menyebabkan kerusakan arsitektur

9

hati, gangguan fungsi hati dan pembentukan nodul dengan proses akhir

sebagai sirosis hati.(dikutip dari 22)

II.1.3. Gambaran klinis sirosis hati

Pada tahap awal perjalanan proses SH, keluhan dan gejala berjalan

samar atau bahkan tidak diketahui dan dirasakan oleh pasien. Kalaupun

keluhan dirasakan, sering terjadi keluhan menghilang apabila pasien

beristirahat sekalipun hanya sebentar. Keluhan awal umumnya berupa rasa

lemah, lekas capek dan keluhan gastrointestinal seperti mual, muntah, perut

kembung, konstipasi atau diare. Pasien SH juga dapat mengalami keluhan

dan gejala akibat komplikasi dari penyakitnya. Pada beberapa pasien,

komplikasi ini dapat menjadi gejala pertama yang membawa pasien pergi

ke dokter.(23)

Sirosis hati dapat berjalan kompensata selama bertahun-tahun,

sebelum berubah menjadi dekompensata. Sirosis hati dekompensata dapat

dikenal dari timbulnya bermacam komplikasi seperti ikterus, perdarahan

SCBA akibat pecahnya VE / perdarahan akibat GHP, asites hingga

ensefalopati.(15,17,23-25)

II.1.4. Diagnosis dan klasifikasi

Diagnosis dini SH sangat penting , yaitu dengan menetapkan tingkat

kerusakan hati dan mencari penyebabnya dengan cara pemeriksaan

pemeriksaan fisis, tes laboratorium, dan pemeriksaan pencitraan (USG

10

abdomen, CT scan, radio isotop). Namun biopsi hati kadang sangat

diperlukan untuk memastikan diagnosis.(17,26)

Sirosis hati secara klinis dibagi menjadi SH kompensata artinya

belum ada gejala klinis yang nyata, dan SH dekompensata dimana sudah

terlihat gejala klinis yang jelas. Sirosis hati kompensata merupakan

kelanjutan dari proses hepatitis kronis yang secara klinis sering sukar

dibedakan, sehingga pemeriksaan biopsi hati dalam hal ini sering

diperlukan.(26,27)

Sesuai dengan konsensus Baveno IV, SH dapat diklasifikasikan

dalam empat stadium klinis , berdasarkan ada tidaknya varises, asites dan

perdarahan varises. Pembagian tersebut terdiri dari: Stadium 1( tidak ada

varises dan asites), stadium 2 (varises tanpa asites), stadium 3 (asites

dengan atau tanpa varises), dan stadium 4 (perdarahan dengan atau tanpa

asites). Stadium 1 dan 2 dimasukkan dalam kelompok SH kompensata,

sedangkan stadium 3 dan 4 dalam kelompok SH dekompensata.(17,28)

Klasifikasi Child-Turcotte digunakan sejak tahun 1964, membedakan

SH dalam tingkat A,B,C dengan melihat derajat ikterus, kadar albumin

serum, asites, ensefalopati hepatik, dan nutrisi adalah kriteria yang pertama

kali dipakai dan memberikan petunjuk prognosis pada sirosis hati.(27) Pada

tahun 1972 kriteria modifikasi Child-Pugh (tabel 1), diperkenalkan dimana

faktor nutrisi diganti dengan nilai protrombin time (PT) dan kemudian

memberi bobot angka 1,2,3 pada setiap faktor untuk menilai tingkat

keparahan SH. Angka kemudian dijumlahkan dan penderita diklasifikasi

11

dalam tingkatan A,B,C. Kriteria ini lebih sederhana, paling banyak

digunakan, mudah diaplikasikan, serta sangat menentukan prognosis

penderita yang akan dilakukan tindakan bedah.(21)

Tabel 1. Klasifikasi sirosis hati berdasarkan modifikasi Child – Pugh

Skor

Parameter 1 2 3

Asites - 1-2 3-4

Ensefalopati - 1-2 3-5

Bilirubin (mg/dL) < 2,0 2 – 3 > 3,0

Albumin (g/dL) > 3,5 2,8 – 3,5 < 2,8

Protrombin time

(second increased)

1 – 3 4 - 6 >6,0

Total numerical score Child- Pugh class

5 - 6 A (Slight)

7 - 9 B (Moderate)

10 - 15 C (Severe)

Dikutip dari : Friedman LS. Liver, Billiary Tract, and Pancreas. In: Current medical diagnosis and treatment.

Tierney jr LM, Mc Phee SJ, Papadokis MA (eds). 43 rd ed. Mc Graw-Hill, New York 2004 : 645

II.2. Hipertensi Portal

Sistem portal adalah semua sistem vena yang mengalirkan darah menuju

hati yang berasal dari saluran cerna di rongga abdomen seperti lien, pankreas

dan kantong empedu. Vena porta l yang merupakan penyatuan dari vena

12

mesentrika superior dan lienalis masuk ke dalam hati melalui porta l hepatis yang

terbagi dua bagian, masing-masing menuju ke tiap lobus (gambar 1).(29)

Gambar 1. Anatomi sistem vena portal

Dikutip dari Sherlock S, Dooley W. The Portal Venous System and Portal Hypertension. In: The Disease of

the Liver and Biliary Sys tem. 9th ed. Blackwell Science Publication. London 1993:132

Kecepatan aliran vena porta l mencapai 1000-1200 ml/menit dan memasok

72% kebutuhan oksigen total. Pada keadaan normal seluruh aliran vena portal

diteruskan ke vena hepatika, namun pada SH hanya 13% yang dapat diteruskan.

Apabila terjadi sumbatan aliran pada sistem portal, baik yang disebabkan oleh

sumbatan intra atau ekstra-hepatik akan timbul sirkulasi kolateral, sebagai upaya

kompensasi untuk mengalihkan aliran portal ke dalam vena sistemik. Demikian

juga bila terjadi obstruksi vena portal ekstra-hepatik akan terbentuk kolateral

tambahan pula. Akibat terjadinya sistem kolateral, pasokan darah ke hati oleh

13

aliran portal terputus dan lebih tergantung pada aliran arteri hepatika. Akibatnya

hati akan tampak mengkerut dan kehilangan kemampuan regenerasi.(29,30)

Tinggi rendahnya tekanan portal ditentukan oleh interaksi antara aliran

portal dan tahanan vaskular yang menghambatnya. Hubungan ini mengacu pada

hukum Ohm sebagai berikut : tingginya tekanan diantara dua titik (P1 – P2)

berbanding lurus dengan aliran darah (Q) dan tahanan vaskular (R).(30-32)

P1 – P2 = Q X R

Tekanan portal normal berkisar antara 5 – 10 mmHg. Disebut HP bila

terdapat peningkatan tekanan dalam sistem portal yang sifatnya menetap dan

melebihi nilai normal, namun peningkatan ini baru mempunyai arti klinis bila telah

mencapai sekitar 10 mmHg atau lebih.(33)

Hipertensi portal dipengaruhi oleh beberapa faktor, namun tahanan aliran

darah portal merupakan faktor utama HP. Peningkatan tahanan / HP dapat

terjadi di beberapa tempat dalam sistem vena portal yaitu, pre-hepatik, intra-

hepatik dan post-hepatik .(31,34,35)

Hati merupakan organ yang mempunyai komplien yang besar. Pada

keadaan normal tahanan intra-hepatik akan berkurang bila terjadi peningkatan

aliran darah. Mekanisme kompensasi ini berguna untuk mempertahankan

tekanan portal dalam keadaan normal, dan menjamin pasokan normal portal ke

hati.(30,31)

Pada SH terjadi terjadi peningkatan tahanan intra-hepatik sebagai

konsekuensi perubahan fungsi dan anatomi. Awalnya terjadi distorsi dari

arsitektur vaskular hati karena fibrosis, jaringan parut dan pembentukan nodul

14

sirotik sebagai penyebab tahanan, namun trombosis pada pembuluh darah kecil

serta sedang dari vena portal dan vena hepatika juga turut berperan. Perubahan

anatomi menyebabkan obstruksi mekanik yang bertanggung jawab atas

terjadinya HP intra-hepatik yang bersifat ireversibel, sedangkan peningkatan

faktor tonus otot vaskular seperti pada hipertensi arterial, bersifat reversibel dan

menyumbang peningkatan tahanan intra hepatik sebesar 40%. Peningkatan

tonus vaskular kemungkinan besar diperankan oleh HSCs yang mengatur aliran

darah hati dengan cara meningkatkan ekspresi aktin otot polos. Disamping itu

terjadi ketidakseimbangan antara peningkatan produksi vasokonstriktor seperti

endotelin, norephinephrin (noradrenalin), angiotensin II, vasopressin, leukotrien,

tromboxane A2, dan gangguan pelepasan vasodilator hati seperti nitrit oksida

dan prostasiklin.(30,31)

Terbentuknya sirkulasi portal kolateral (termasuk didalamnya

gastroesofageal varises) merupakan konsekuensi penting dari HP. Pembentukan

kolateral yang menghubungkan portal dengan sirkulasi sistemik dipicu oleh

peningkatan tekanan portal yang melibatkan pembuluh darah yang telah ada

sebelumnya. Pada SH lanjut hampir 90% darah portal berbalik arah menuju

kolateral. Akibatnya akan terjadi penurunan tekanan portal, dan untuk

mempertahankan tekanan portal terjadi sirkulasi hiperdinamik berupa

peningkatan aliran darah pada sistem portal melalui mekanisme peningkatan

curah jantung dan vasodilatasi splangnik. Ada tiga mekanisme penting yang

berperan terhadap dilatasi pembuluh darah perifer, yaitu meningkatnya

konsentrasi vasodilator sirkulasi, meningkatnya produksi vasodilator lokal oleh

15

endotel, dan menurunnya respon terhadap vasokonstriktor. Kemungkinan

penyebab peningkatan konsentrasi vasodilator sirkulasi adalah peningkatan

produksi, penurunan katabolisme karena gangguan fungsi hati, atau karena

pintasan portosistemik.(30,31)

Gambaran klinis HP yang terjadi dapat berupa perdarahan SCBA

diakibatkan oleh pecahnya VE ataupun GHP,(13,36) disamping itu dapat berupa

asites, gangguan fungsi ginjal, ensefalopati, serta splenomegali.(13,30,31,35)

Perdarahan SCBA akibat pecahnya VE bervariasi antara 15-63%,

tergantung dari derajat besarnya VE.(37) Untuk menilai derajat besarnya VE, baik

konsensus di Inggris maupun Baveno I-III menganjurkan pemakaian cara yang

paling sederhana, yaitu yang membagi menjadi tiga tingkatan. (tabel 2)

Tabel 2. Pembagian derajat varises esofagus

Tingkat 1 varises yang kolaps pada saat esofagus dikembangkan dengan udara

Tingkat 2 varises antara tingkat 1 dan 3

Tingkat 3 varises yang cukup untuk menutup lumen esofagus

Dikutip dari Kusumobroto H. Penatalaksanaan varises esofagus. Dalam: Buku ajar ilmu penyakit dalam.Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, dkk.(editor). FKUI. Jakarta 2006:222-228 Klasifikasi lain VE menurut Dagradi yaitu :(30)

Grade 1 : Varises berwarna biru atau merah berdiameter < 2 mm

Grade 2 : Varises berwarna biru atau merah berdiameter 2-3 mm

Grade 3 : Varises menonjol berdiameter 3-4 mm

Grade 4 : Varises” tortuous” berdiameter > 4 mm dan saling bersinggungan di

garis tengah

Grade 5 : Varises “grapelike” menutup lumen dengan “cherry red spot“

dipuncaknya

16

Catatan: HVPG :Hepatic Venous Pressure Gradient VEGF: Venous Endothelial Growth Factor

* Desakan dinding = (Tekanan intravariseral – tekanan lumen esofagus) x diameter

Tebal dinding varises

Gambar 2. Pembentukan varises dan mekanisme perdarahan varises

Dikutip dari Waspodo AS. Hipertensi portal. Dalam: Buku Ajar Ilmu Penyakit Hati. Sulaiman A,

Lesmana L, Noer S (editor). Penerbit Jayabadi. Jakarta 2007:351

Tekanan Portal ? (HVPG > 10 mmHg)

Pembentukan kolateral Portal-sistemik dan

varises esofagus

Pembukaan pembuluh penghubung yang telah ada

Angiogenesis (VEGF dll)

Tekanan portal dan a liran kolateral portal ? karena

makan, alkhohol, aktivitas jasmani,

peningkatan tekanan

Dilatasi varises dan penipisan dinding

pembuluh

Desakan dinding ?*

Varises pecah

17

II.3. Gastropati Hipertensi Portal

II.3.1. Definisi GHP

Gastropati secara umum diartikan sebagai perubahan mukosa

lambung tanpa inflamasi. Gastropati terdiri dari gastropati reaktif atau

gastritis erosif akut dan gastropati hiperplastik. Gastropati reaktif terdiri dari

gastropati akibat obat anti-inflamasi non steroid, alkohol, kokain, stres,

refluks asam empedu, iskemia lambung, hiatal hernia, trauma serta GHP,

sedangkan gastropati hiperplastik terdiri dari Menetrier's disease dengan

hiperplastik, gastropati hipersekresi dan sindrom Zollinger-Ellison.(38)

Gastropati hipertensi portal adalah suatu keadaan perubahan

makroskopik mukosa lambung yang dihubungkan dengan dilatasi dan

ektasia vaskuler mukosa dan submukosa akibat hipertensi portal tanpa

perubahan histologi signifikan atau inflamasi.(14) Beberapa nama yang

pernah digunakan untuk menyebutkan kelainan tersebut, antara lain

gastritis hemoragika, gastritis erosiva, gastritis hipertensi portal, gastric

mucosal red spots, gastric mucosal vasculophaty, dan vaskulopati

hipertensi portal.(5-7) Pada tahun 1985 McCormack dkk, menyebutnya

sebagai dilatasi vaskuler pada mukosa dan submukosa tanpa inflamasi.(1)

Konsensus Baveno II di Italia tahun 1996 menetapkan istilah G H P sebagai

lesi mukosa lambung pada pasien dengan hipertensi portal berdasarkan

pada kombinasi hasil endoskopi dan histopatologi dimana ditemukan

adanya perubahan pada mukosa lambung berupa dilatasi dan ektasia

18

vaskuler mukosa serta struktur mikrovaskuler submukosa tanpa inflamasi

yang signifikan.(33)

II.3.2. Prevalensi GHP

Gastropati hipertensi portal dijumpai pada 65% pasien SH dengan

HP. Dari jumlah tersebut 65-90% diantaranya dengan GHP ringan (mild)

dan 10-25% dengan GHP berat (severe).(8) Peneliti lain melaporkan

prevalensi GHP bervariasi antara 4-98%, rata-rata 53%. Pada GHP yang

ringan 20-57%, rata-rata 49% dan berat 7-41%, rata-rata 14%.(4) Beberapa

peneliti lain melaporkan prevalensi GHP sekitar 40% pada pasien HP non

sirotik.(Dikutip dari 39) Primignani, dkk. melaporkan dari 373 pasien SH 80%

diantaranya disertai GHP, dimana perdarahan akut terjadi pada 2,5% GHP,

perdarahan kronis 10,8% dengan mortalitas mencapai 12,5%.(3) Iwao, dkk.

melaporkan dari 47 penderita SH 15(32%) tanpa GHP, dengan 15(32%)

GHP ringan dan 17(36%) GHPberat.(9) Nurman pada tahun 1995

melaporkan dari 205 pasien sirosis non-alkoholik ditemukan 78(38%) tanpa

GHP, 37(18%) GHP ringan dan 90(44%) GHP berat.(10)

II.3.3. Patogenesis GHP

Penelitian yang dilakukan oleh para ahli beberapa tahun terakhir ini

cenderung menganggap istilah GHP sebenarnya terlalu sederhana

mengingat patogenesisnya diduga tidak semata-mata akibat hipertensi

portal. Gastropati hipertensi portal bisa terjadi pada pasien SH dengan atau

19

tanpa hipertensi portal dan dapat juga ditemukan pada pasien hipertensi

portal sirotik maupun non sirotik.(40,41)

Beberapa teori yang telah diajukan yaitu:

Hipertensi portal

Tahanan vaskular, tekanan darah transmural secara geometrik dapat

dihubungkan berdasarkan hukum Laplace dimana T = P(R/W). Tahanan

vaskular (T) memliki sistem regulasi terbatas. Jika tekanan darah

transmural (P) meningkat, maka tebal dinding vaskular (W) akan meningkat,

dan sebaliknya terjadi penurunan radius vaskular (R). Akibat peningkatan

tekanan vena portal, sehingga terjadi penebalan dinding vaskular yang

dikuti oleh hiperplasia intima, spot formation, penurunan elastisitas dan

kontraktilitas vaskular yang memicu trombosis mural, oklusi, dan

menyempitnya rongga vaskular, selanjutnya terjadi hipostasis bahkan

obstruksi vaskular, yang pada akhirnya meningkatkan tahanan aliran darah

yang berakibat terjadinya HP.(42)

Peningkatan beban mekanik vaskular / HP secara langsung

menginduksi ekspresi gen myosin, meningkatkan ekspresi RNA dan protein,

yang pada akhirnya menginduksi pertumbuhan sel otot. Hal ini

menunjukkan bahwa hipertropi dan hiperplasia sel otot polos vaskular

merupakan salah satu mekanisme kompensasi vaskular terhadap

peningkatan tekanan portal. Meningkatnya tekanan portal serta mekanisme

kompensasi yang terjadi menyebabkan penurunan aliran darah portal

20

sehingga terjadi iskemia hingga kerusakan intima vaskular pembuluh darah

mukosa dan submukosa lambung.(42)

Beberapa penelitian sebelumnya melaporkan peningkatan prevalensi

GHP dengan makin seringnya skleroterapi endoskopik dilakukan.(43,44)

Hal ini menunjukkan bahwa faktor bendungan vaskuler terlibat dalam

patogenesis GHP serta cenderung berkembang pada pasien dengan VE

dari pada yang tanpa varises. Beberapa peneliti melaporkan bahwa derajat

varises berkorelasi dengan beratnya GHP.(40,45) Oleh karena itu tampaknya

bahwa peningkatan tekanan portal berperan penting pada perkembangan

GHP.(46) Demikian juga penelitian oleh Iwao dkk, melaporkan bahwa derajat

HP atau tekanan dalam varises berhubungan dengan beratnya GHP.(9)

Substansi vasoaktif

Telah dibuktikan bahwa beratnya GHP berhubungan dengan

besarnya sirkulasi hiperdinamik. Beberapa substansi vasoaktif yang

berperan terhadap timbulnya sirkulasi hiperdinamik pada hipertensi portal

adalah : Nitrit oksida (NO), aktifitas sistem saraf simpatis yang berlebihan,

agonis reseptor adrenergik - ß2, dan glukagon.(8,45,47)

Nitrit oksida ; dihasilkan oleh endotel vaskuler dan merupakan vasodilator

splangnik pada HP. Produksi NO diregulasi oleh NO synthase yang

diinduksi oleh endotoksin atau sitokin. Peningkatan pembentukan NO

vaskuler yang merupakan vasodilatasi splangnik sebagai konsekuensi dari

endotoksemia kronis tampak pada pasien SH dengan HP.

21

Aktifitas sistem saraf simpatis yang berlebihan; dalam kondisi normal

sistem saraf simpatis menjaga tonus kardiovaskuler. Aktifitas saraf simpatik

meningkat pada pasien SH. Akibat aktifitas simpatik yang berlebihan ini

menyebabkan sirkulasi hiperdinamik pada pasien SH.

Agonis reseptor adrenergik - ß2; Pada SH stimulasi yang berlebihan pada

splangnik dan reseptor adrenergik - ß2 menyebabkan vasodilatasi.

Glukagon; Glukagon berasal dari sel alfa pankreas dan sel oksintik saluran

cerna yang dimetabolisir di hati, dan pada SH kadarnya akan meningkat.

Bendungan portal juga akan meningkatkan kadar glukagon akibat aliran

pintas melalui kolateral. Glukagon bersifat vasodilator splangnik melalui

penghambatan sensitivitas pembuluh darah terhadap norefinefrin.(8,45,47)

Interaksi berbagai substansi vasoaktif dengan berbagai faktor lainnya

menyebabkan terjadinya sirkulasi hiperdinamik pada viseral intra abdomen

sehingga terjadi hiperemia pada mukosa gastrointestinal seperti lambung.(4)

Iskemi mukosa

Iskemi pada mukosa lambung telah dibuktikan dengan adanya

penurunan oksigenasi jaringan serta defisit energi mukosa pada GHP.

Bendungan pasif aliran vena lambung mungkin menyebabkan iskemi

mukosa melalui arterivenous shunting atau penurunan aliran darah mukosa.

Iskemi relatif mengakibatkan terjadinya edema mukosa sehingga terjadi

penurunan daya tahan mukosa lambung.(48-50)

22

Faktor defensif mukosa lambung

Pada pasien SH dengan HP terjadi difusi balik ion H+ dan

peningkatan pH cairan lambung sehingga terjadi hipoasiditas. Disamping itu

terjadi penurunan biosintesis prostaglandin, penurunan aliran darah ke

mukosa, serta penurunan produksi bikarbonat yang menyebabkan

penurunan daya tahan mukosa. Akibatnya mukosa lambung lebih peka

terhadap terhadap faktor agresif. Keadaan yang berlangsung lama

menyebabkan perubahan pada mukosa lambung.(4)

Respon imun

Pada dinding vaskular vena koronaria lambung dari pasien HP

terjadi peningkatan ekspresi platelet-derived growth factor, basic fibroblastic

growth factor, epidermal growth factor, tansforming growth factor-a dan lain-

lain. Hal ini menunjukkan bahwa peningkatan tekanan vena koronaria

lambung menginduksi dinding vaskular untuk mengeluarkan substansi

vasoaktif. Faktor-faktor pertumbuhan tersebut menstimulasi proliferasi,

diferensiasi, dan migrasi sel otot polos vaskular yang menyebabkan

abnormalitas metabolisme fiber kolagen dan fiber elastik sehingga terjadi

penebalan dinding vaskular, penurunan elastisitas dan komplien vaskular

yang pada akhirnya meningkatkan tahanan aliran darah.

Beberapa peneliti melaporkan terjadi peningkatan secara signifikan

kadar faktor-faktor inflamasi seperti C3, C4, IgG, IgE, IgA pada dinding vena

viseral pasien dengan HP dibanding kontrol. Ha l ini menunjukkan bahwa

respon imun terlibat pada kejadian vaskulopati atau gastropati pasien HP.

23

Penelitian terakhir menunjukkan bahwa sel endotel dan sel otot polos

vaskular sebagai sel efektor utama terhadap kejadian vaskulopati.

Disfungsi endotel akibat HP meningkatkan ekspresi molekul adhesi sel

endotel seperti intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), pelepasan faktor

kemotaktis seperti monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) dan

fragmen komplemen C5a. Faktor kemotaktis tersebut menyebabkan migrasi

sel otot polos vaskular ke subintima. Migrasi serta proliferasi sel otot polos

vaskular pada mukosa dan submukosa vaskular lambung atau

gastrointestinal menyebabkan terjadinya remodelling sebelum vaskulopati

atau gastropati terjadi.(42)

II.3.4. Diagnosis dan manifestasi klinis GHP

Gastropati hipertensi portal dikenal sebagai kasus yang unik,

dibandingkan dengan bentuk gastritis lainnya yang tidak disebabkan oleh

HP.(6) Meskipun belum ada kesepakatan umum mengenai GHP, perlu

dicurigai apabila terdapat bukti makroskopik adanya kemerahan, pola

mosaik, atau gambaran menyerupai kulit ular (snakeskin) saat pemeriksaan

endoskopi pasien SH.(6,45,51,52)

Diagnosis GHP didasarkan atas pemeriksaan endoskopi dan

histopatologi dimana ditemukan adanya perubahan pada mukosa lambung

berupa dilatasi dan ektasia vaskuler mukosa dan struktur mikrovaskuler sub

mukosa tanpa inflamasi yang signifikan.(1,8,14-16)

24

Gastropati hipertensi portal biasa ditemukan saat endoskopi pada

penderita SH yang disertai dengan varises esofagus yang prevalensinya

paralel dengan beratnya SH,(3,10) dan beratnya HP.(53) Pada umumnya

GHP ditemukan pada pasien sirosis dengan Child-Pugh C.(3,45,51) Penderita

GHP sering mengalami kehilangan darah akibat perdarahan

gastrointestinal kronis (occult bleeding) yang menimbulkan anemia

defisiensi besi.(2,10) Perdarahan akut terjadi pada 2,5% GHP, perdarahan

kronis 10,8% dengan mortalitas mencapai 12,5%.(3)

II.3.5. Klasifikasi GHP

Ada 3 klasifikasi yang dikenal saat ini yaitu McCormack, New Italian

Endoscopic Club (NIEC), dan klasifikasi dari Tanoue.(6) McCormack, dkk.

mengklasifikasikan GHP dalam dua tipe utama yaitu, gastropati kongestif

ringan (mild) dan gastropati kongestif berat (severe). Tipe yang pertama

termasuk diantaranya fine pink speckling atau scarlatina type rash,

superficial reddening terutama pada permukaan rugae berupa gambaran

bergaris, dan fine white reticular pattern, memisahkan daerah mukosa

edematous merah yang meninggi menyerupai kulit ular (snakeskin). Tipe

kedua terdiri atas dua bentuk perubahan mokosa, yaitu cherry red spots

dan diffuse haemorrhagic gastritis. Klasifikasi Mc Cormarck berdasar atas

bentuk dan luasnya kemerahan dan adanya bintik merah atau temuan

perdarahan difus .(1)

25

Klasifikasi NIEC menetapkan beratnya GHP berdasarkan pada

empat lesi dasar yaitu, mosaic-like pattern, red spot lesions, cherry red spot,

dan black-brown spots. Bentuk mosaic-like pattern ditandai sebagai area

poligonal kecil, sedikit meninggi di tengah, dikelilingi oleh batas rendah

berwarna kuning keputihan, terbagi tiga tingkatan yaitu, 1) mild; warna pada

areola sentral berwarna merah muda, 2) moderat ; flat red spots tidak

mencapai batas putih, tampak areola merah muda di sentral, dan 3) severe,

warna pada sentral areola merah difus. Tiga lesi lainnya adalah red spot

lesions; lesi merah kecil, rata dan berbentuk titik (berdiameter <1 mm),

cherry red spots; warna merah, meninggi, lesi bundar dengan diameter >2

mm dan black brown spots; berhubungan dengan perdarahan intramukosa.

Temuan–temuan endoskopik tersebut, terutama red spots, cherry red spots,

dan black brown spots secara klinis merupakan tanda penting, namun

kaitannya dengan struktur vaskuler dengan temuan histologisnya belum

diketahui secara pasti.(6)

Tanoue, dkk. membagi klasifikasi GHP menjadi tiga tingkatan yaitu,

1) grade 1; mild reddening, mukosa kongestif namun tidak ada mosaic

pattern, 2) grade 2 severe redness dan fine reticular pattern yang

membatasi area mukosa udem yang meninggi, disamping itu tampak pula

mosaic pattern dan fine red speckling, 3) grade 3 adalah perdarahan

berupa titik yang didapat pada grade 2. Telah disepakati bersama dari

ketiga klasifikasi diatas, bahwa GHP berat apabila ditemukan perdarahan

difus pada mukosa lambung.(6)