Hubungan Striktur, KIMFIS, Dan ABO
-
Upload
wahyu-sneid -
Category
Documents
-
view
261 -
download
25
Transcript of Hubungan Striktur, KIMFIS, Dan ABO
Oleh:
Siswandono
Laboratorium Kimia Medisinal
HubunganHubungan KuantitatifKuantitatifStrukturStruktur--AktivitasAktivitas
Crum, BrownCrum, Brown dandan Fraser Fraser (1869) (1869) aktivitasaktivitas biologisbiologisalkaloidaalkaloida alamalam, , sepertiseperti strikninstriknin, , brusinbrusin, , tebaintebain, , kodeinkodein, , morfinmorfin dandan nikotinnikotin akanakan menurunmenurun atauatau hilanghilang bilabiladireaksikandireaksikan dengandengan metilmetil iodidaiodida efekefek biologisbiologis suatusuatusenyawasenyawa ((φφ) ) merupakanmerupakan fungsifungsi daridari strukturstruktur kimianyakimianya (C).(C).Overton Overton (1897) (1897) dandan MeyerMeyer (1899) (1899) efekefek narkosisnarkosis senyawasenyawa--senyawasenyawa yang yang mempunyaimempunyai strukturstruktur kimiakimia bervariasibervariasiberhubunganberhubungan dengandengan nilainilai koefisienkoefisien partisipartisi lemaklemak/air/air. . Ferguson Ferguson (1939) (1939) aktivitasaktivitas bakterisidbakterisid turunanturunan fenolfenol memmem--punyaipunyai hubunganhubungan linier linier dengandengan kelarutankelarutan dalamdalam airair..Corwin Corwin HanschHansch dkkdkk (1963) (1963) menghubungkanmenghubungkan strukturstrukturkimiakimia dandan aktivitasaktivitas biologisbiologis obatobat melaluimelalui sifatsifat--sifatsifat kimiakimiafisikafisika kelarutankelarutan dalamdalam lemaklemak ((lipofiliklipofilik), ), derajatderajat ionisasiionisasi((elektronikelektronik), ), dandan ukuranukuran molekulmolekul ((steriksterik). ). SetelahSetelah ituitu HKSA HKSA suatusuatu seriseri molekulmolekul, , mulaimulai berkembangberkembangsecarasecara intensifintensif. . HubunganHubungan yang yang baikbaik digunakandigunakan untukuntukmenunjangmenunjang model model interaksiinteraksi obatobat--reseptorreseptor..
Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA) bagian penting rancangan obat dalam usahamendapatkan obat baru dengan :
a. aktivitas lebih besar, b. lebih selektif,c. toksisitas atau efek samping lebih rendah,d. kenyamanan yang lebih besar, e. lebih ekonomis faktor coba-coba ditekan sekecil
mungkin jalur sintesis menjadi lebih pendek.
Model Pendekatan HKSA1. Model de novo Free-Wilson2. Model LFER Hansch
Model Model PendekatanPendekatan HKSA FreeHKSA Free--WilsonWilsonRespons biologis merupakan sumbangan aktivitas gugussubstituen terhadap aktivitas senyawa induk :
Log 1/C = Σ S + μ
Log 1/C = logaritma aktivitas biologisΣ S = total sumbangan substituen terhadap aktivitas biologis senyawa
indukμ = aktivitas biologis senyawa induk
Pada substitusi bermacam-macam gugus di daerah/zonayang berbeda dari struktur senyawa induk :
Log 1/C = Σ An.Bn + μΣ An.Bn = total sumbangan aktivitas dari n substituen dalam n zona
terhadap aktivitas senyawa induk
Contoh model de novo Free-Wilson HKSA turunan6-deoksitetrasiklin terhadap Staphylococcus aureus
Struktur umum :
OHY
X R N(CH3)2
OH
CONH2
OHO OOH
NO2CH3 NO2 NH2 NHCOCH3
No. se-nyawa H Cl Br
Log 1/CR X Y
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
60
21
15525
320
275
160
15
140
75
1. (H)R + (NO2)X + (NO2)Y + μ = 602. (H)R + (Cl)X + (NO2)Y + μ = 213. (H)R + (Br)X + (NO2)Y + μ = 154. (H)R + (Cl)X + (NH2)Y + μ = 5255. (H)R + (Br)X + (NH2)Y + μ = 3206. (H)R + (NO2)X + (NH2)Y + μ = 2757. (CH3)R + (NO2)X + (NH2)Y + μ = 1608. (CH3)R + (NO2)X + (NHCOCH3)Y + μ = 159. (CH3)R + (Br)X + (NH2)Y + μ = 14010. (CH3)R + (Br)X + (NHCOCH3)Y + μ = 75
Aktivitas biologis = (R) + (X) + (Y) + μ(R), (X) dan (Y) = sumbangan aktivitas dari gugus-gugusyang terdapat pada posisi R, X dan Y.
Sumbangan aktivitas substituen-substituenterhadap aktivitas 6-deoksitetrasiklin dihitungmenggunakan komputer Program QSAR :
No. Posisi Substituen
Substituen Sumbangan Aktivitas
1 R H 752 R CH3 -1133 X Cl 844 X Br -165 X NO2 -266 Y NH2 1237 Y NHCOCH3 188 Y NO2 -2189 161Aktivitas senyawa induk (μ)
Model de novo ini kurang berkembang karena:1. Tidak dapat digunakan bila efek substituen bersifat
tidak linier
2. Bila ada interaksi antar substituen.
3. Memerlukan banyak senyawa dengan kombinasisubstituen bervariasi untuk dapat menarik kesimpulanyang benar.
Keuntungan :1. Dapat menguji HKSA turunan senyawa dengan
bermacam-macam gugus substitusi pada berbagai zona.
2. Digunakan bila tidak ada data tetapan kimia fisika darisenyawa dan uji aktivitas lebih lambat dibandingdengan sintesis turunan senyawa.
Model pendekatan HKSA HanschPendekatan HKSA Hansch dinyatakan melalui persamaan regresi linier :
log 1/C = a Σ π + b Σ σ + c Σ Es + dC = kadar untuk respons biologis baku.
Σ π, Σ σ dan Σ Es = sumbangan sifat-sifat lipofilik, elektronik dan sterikdari gugus terhadap sifat senyawa induk yang dapat mempengaruhiaktivitas biologis.
a, b, c, dan d = bilangan (tetapan) yang didapat dari perhitungananalisis regresi linier.
Log P
A
Log P optimal (Log Po)
Pengaruh log P kurva parabolik(non linier)
Log 1/C = a (log P)2 + b log P + c
log 1/C = a (log 1/C = a (ΣΣ π)π)22 + b + b ΣΣ ππ + c + c ΣΣ σσ + d + d ΣΣ EEss + e+ e
SIMBOL PARAMETER KETERANGAN
Log P, (log P)2 Logaritma koefisien partisi log P = Σ π
π, π2 Tetapan substituen hidrofobik Hansch-Fujita π X = log PSX - log PSH
f Tetapan fragmentasi Rekker-Mannhold log P = Σ f ƒ Tetapan fragmentasi Hansch-Leo
Rm Parameter kromatografi Rm = log { (1/Rf ) - 1 }Δ Rm Parameter kromatografi substituen Δ Rm = Rm (RX) - Rm (RH)δ, log δ Parameter kelarutan
log Sw Logaritma kelarutan dalam air
pKa Negatif logaritma tetapan ionisasi
Δ pKa Perubahan negatif logaritma tetapan ionisasi
log K Tetapan keseimbangan reaksi Tetapan reaksi
t1/2 Parameter reaksi
I Potensial ionisasi
PE Polarisabilitas molar elektronik
α Polarisabilitas elektronik
μ Dipol momen elektrik Sifat organik fisik
Δ ppm Pergeseran kimia spektra NMR
Δ ν Pergeseran kimia spektra IR
Ε Potensial redoks
PARAMETER HIDROFOBIK
PARAMETER ELEKTRONIKA. Parameter percobaan
σ, σ2 Tetapan elektronik Hammett σX = pKaSX - pKaSH
σm Efek elektronik substituen pada posisi meta
σp Efek elektronik substituen pada posisi para
σI Tetapan induktif alifatik Taft σi = 1/2 ( 3 σp - σm ) σ* Tetapan substituen polar Taft σ
* = 2,51 σi F Tetapan induktif field σ = aF + bR R Tetapan resonansi
ER Tetapan reaksi homolitik
Etot Total energi elektron dalam molekul Energi minimum konformasi molekul
EHO MO Kemampuan donor elektron total molekul Total energi elektron mol.ELEMO Kemampuan aseptor elektron total molekul
ε Kerapatan muatan atomq Muatan elektronik atom
SrN Superdelokalisabilitas nukleofilik Kerapatan elektron
SrE Superdelokalisabilitas elektrofilik dan energi atom
SrR Superdelokalisabilitas radikal bebas
c Koefisien orbital atom
B. Parameter semi teoritis
C. Parameter teori orbital molekul
MW Berat molekulMV Volume molarMR Refraksi molar MR = (n2 - 1) x BM / (n2 - 2) x dP Parakor [P] = BM x (γ)1/4 / (D-d)
VW Volume van der Waal’s
Es Parameter sterik Taft Es = log ( KSX/KSCH3 )a
Esc Parameter sterik terkoreksi Hancock’s Es
c = Es - 0,306 ( n - 3 )R Jarak antar atomrav Jari-jari van der Waal’s rav = 1/2 [ rv(min) + rv(maks) ]U Tetapan sterik Charton U = rv(min) - 1,20L Panjang substituen (panjang aksis ikatan
antara substituen dengan molekul induk)B1 Lebar minimal substituen Tetapan sterimol
B2 B3 B4 Lebar tambahan Verloop
B5 Lebar maksimal substituen
B. Parameter sterik (true )
PARAMETER STERIKA. Parameter meruah (bulk )
Statistik dalam HKSA
a. Regresi Linier
Y = aX + bY = aktivitas biologis (variabel tergantung)
X = parameter kimia fisika (variabel tidak tergantung)
a,b = koefisien regresi
Y = aX1 + bX2 + c
Y = aX1 + bX2 + cX3 + d X1, X2, dan X3 = parameter-parameter kimia fisika 1, 2 dan 3.
b. Regresi Non LinierY = a(X)2 + bX + c
Y = - a(X)2 + bX + c
Regresi non linier untuk dua dan tiga parameter :
Y = - a(X1)2 + bX1 + cX2 + d
Y = - a(X1)2 + bX1 + cX2 + dX3 + e
Perhitungan analisis regresi dapat dilakukan denganmenggunakan Program Komputer :
QSAR / SPSS / STATGRAPHICS / SIGMASTAT / MINITAB / STATISTIKA dll.
Contoh HKSA Model Hansch
Sistem Biologis Tipe Senyawa a b n r s
Penghambatan S. aureus ROH 0,67 0,07 9 0,964 0,112
Koefisien fenol, S. typhosa ROH 1,02 -1,54 15 0,996 0,090
Narkosis, tad poles ROH 1,28 0,59 7 0,999 0,055
Koefisien fenol, S. aureus 4-Alkilresorsinol 0,91 -1,10 8 0,952 0,409
Hipnosis, tikus Arilalkilurea 0,55 2,42 23 0,943 0,116
1) Hubungan linier antara aktivitas biologis dengan log P
log 1/C = a log P + b
Sistem Biologis Tipe Senyawa a b c n r s
Koefisien fenol, S. aureus Ester 4-OH asam benzoat -0,17 1,78 -2,20 8 0,997 0,066
Koefisien fenol, S. typhosa 4-Alkilresorsinol -0,20 1,77 -1,87 10 0,982 0,180
Lokalisasi dalam otak tikus Asam benzenboronat -0,53 2,47 -1,05 14 0,915 0,214
Hipnosis, tikus, MED Barbiturat -0,55 1,80 2,10 15 0,855 0,124
Hipnosis, kelinci, MED Tiobarbiturat -0,33 2,22 0,60 10 0,958 0,101
2) Hubungan nonlinier antara aktivitas biologis dengan log P
log 1/C = a (log P)2 + b log P + c
Sistem Biologis Tipe Senyawa a b c d n r s
Penghambatan S. aureus Kloramfenikol -0,54 0,48 2,13 0,22 9 0,945 0,264
Penghambatan E. coli Kloramfenikol -0,68 0,31 1,36 0,79 10 0,818 0,555
3) Hubungan nonlinier antara aktivitas biologis dengan π dan σ
log 1/C = a (π )2 + b π + c σ + d
HSA HSA TurunanTurunan KloramfenikolKloramfenikol
No. R σ π Log A (pengamatan)
Log A (perhitungan)
1 -NO2 0,71 0,06 2,00 1,772 -CN 0,68 -0,31 1,40 1,473 -SO2CH3 0,65 -0,47 1,04 1,274 -CO2CH3 0,32 -0,04 1,00 0,895 -Cl 0,37 0,70 1,00 1,086 -NN-C6H5 0,58 1,72 0,78 0,697 -OCH3 0,12 -0,04 0,74 0,468 -NHCO-C6H5 0,22 0,72 0,40 0,769 -NHCOCH3 0,10 -0,79 -0,30 -0,28
R CH CH
OH
NH C CHCl2
O
CH2OH
Struktur umum:
Perhitungan analisis regresi non linier persamaanterbaik sbb:
Log A = - 0,54 (π)2 + 0,48 π + 2,13 σ + 0,22( n = 9; r = 0,945; S = 0,264; F = 13,84 )
Dari persamaan di atas disimpulkan :
1. Ada hubungan parabolik yang bermakna antara sifat elektronik(σ) dan lipofilik (π) dari gugus R turunan kloramfenikol denganaktivitas antibakteri terhadap Staphylococcus aureuspengaruh sifat elektronik > lipofilik.
2. Kloramfenikol (R = NO2) mempunyai aktivitas antibakteriterhadap Staphylococcus aureus yang optimal.
3. Untuk mendapatkan senyawa turunan kloramfenikol barudengan aktivitas optimal, harus diperhatikan agar substituen R bersifat penarik elektron kuat atau nilai σ (+) relatif besar, danmempunyai sifat lipofilik lemah atau nilai π (+) relatif rendah.
HSA Obat Penekan Sistem Saraf PusatHansch dkk. efek penekan SSP ideal dicapai bila senyawamempunyai nilai P oktanol-air = 100/1 atau nilai log P = 2.
Struktur obat sedatif dan hipnotik mengandung :
1. Bagian molekul non ionik yang sangat polar, dengan nilai π (-) besar.
2. Gugus hidrokarbon atau hidrokarbon terhalogenasi, yang bersifatnon polar, dengan nilai π berkisar antara 1-3.
Contoh: Turunan barbiturat (amobarbital)
HN
NH
O
OO
H3CH2C
CH3
CH2CH2CHH3C (+) 1,00
(+) 2,30
Log P ( Σ π ) = (+) 1,95Amobarbital
Substituen Nilai π
(-) 1,35
HO O
O
N
NH
H3CH2C
H3C CH CH2CH2
CH3
HSA Turunan Fenol
Yasuda hubungan perubahan struktur dan aktivitas penghambatanspora Bacillus subtilis (Log 1/I50) dengan nilai log P dan pKa turunan fenol
Log 1/I50 = 0,43 Log P + 1,84 [1]
( n = 39; r = 0,747; S = 0,496; F = 46,6 )
Log 1/I50 = 0,49 Log P + 0,13 pKa + 0,58 [2]
( n = 39; r = 0,830; S = 0,416; F = 39,9 )
Log 1/I50 = 1,13 Log P - 0,1 (Log P)2 + 0,89 [3]
( n = 39; r = 0,874; S = 0,363; F = 58,0 )
Log 1/I50 = 1,08 Log P - 0,09 (Log P)2 + 0,1 pKa + 0,07 [4]
( n = 39; r = 0,913; S = 0,305; F = 58,3 )
HSA Turunan Asam Benzen BoronatHansch HSA antitumor turunan asam benzen boronat[ R-C6H5-B(OH)2 ] ada hubungan bermakna antarasifat lipofil ( π ) turunan asam benzen boronat dengankadar obat dalam otak ( log C )
Log C = - 0,540 (π )2 + 0,765 π + 1,505( n = 14; r2 = 0,857; S = 0,214 )
Gugus asam boronat yang bersifat elektron donor atau nilaiπ (-), memudahkan interaksi obat dengan jaringan tumor yang kekurangan elektron lokalisasi selektif turunanasam benzen boronat dalam jaringan tumor di otaktergantung pada sifat lipofil dan elektronik senyawa. Bila dilakukan radiasi dengan sinar neutron, senyawa akanmelepaskan radiasi α dengan energi tinggi merusakjaringan tumor otak.
Dalam HKSA, model Hansch lebih berkembangdan lebih banyak digunakan dibanding model de novo Free-Wilson oleh karena :
1. Lebih sederhana.
2. Konsepnya secara langsung berhubungan denganprinsip-prinsip kimia fisika organik yang sudah ada.
3. Dapat untuk hubungan linier dan non-linier
4. Data parameter sifat kimia fisika substituen sudahbanyak tersedia dalam tabel-tabel.
5. Penggunaan pendekatan model Hansch telahbanyak dapat menjelaskan hubungan struktur danaktivitas suatu turunan obat.