KELAINAN GENETIK PERKEMBANGAN SISTEM DIGESTIF

dr. Mitayani, M.Si. Med.KELAINAN GENETIK PERKEMBANGAN SISTEM DIGESTIF

TUJUAN PEMBELAJARANMahasiswa mampu menyebutkan macam-macam kelainan genetik yang dapat terjadi pada embriologi sistem digestif.Mahasiswa mampu memahami dan menjelaskan patofisiologi timbulnya kelainan genetik pada sistem digestif.

SISTEM DIGESTIFSistem digestif adalah suatu kesatuan fungsi dari saluran pencernaan dan kelenjar-kelenjar yang membantu terjadinya proses pencernaan makanan di dalam saluran pencernaan untuk menghasilkan energi bagi tubuh.

TRAKTUS DIGESTIVUS

source: https://www.netterimages.com/digestive-tract-unlabeled-gastroenterology-frank-h-netter-8028.html

Pada saat pembentukan sistem digestif, dapat timbul berbagai gangguan baik akibat faktor internal maupun faktor eksternal yang menyebabkan timbulnya kelainan kongenital pada sistem digestif.

KELAINAN ESOFAGUSAtresia esofagusStenosis esofagusAchalasia

ATRESIA ESOFAGUSTerjadi akibat deviasi posterior spontan septum trakeoesofageale.Terjadi akibat suatu faktor mekanis yang mendorong dinding dorsal usus depan ke arah anterior.Dalam kehidupan intrauterin, atresia esofagus akan menyebabkan akumulasi berlebihan cairan di kantong amnion (polihidramnion) karena tidak dapat lewatnya cairan amnion ke dalam saluran cerna janin.

ATRESIA ESOFAGUSAtresia esofagus dapat terjadi dengan situasi sebagai berikut:Isolated : atresia esofagus tidak berhubungan dengan kelainan kongenital lainnya.Syndromic: atresia esofagus berhubungan dengan kelainan kongenital lainnya dan membentuk suatu diagnosis yang spesifik. Contoh: sindrom CHARGE, sindrom Feingold, sindrom Pallister-Hall.Non-isolated: atresia esofagus berhubungan dengan kelainan kongenital lainnya namun tidak membentuk suatu diagnosis yang spesifik, misalnya VACTERL association yang merupakan asosiasi non-random akibat kelainan kongenital pada vertebra, anal, cardiac, tracheoesophageal, renal, dan limb (tungkai).

ATRESIA ESOFAGUSFaktor risiko terjadinya atresia esofagus:Ibu hamil dengan diabetesKelainan kromosom: Trisomi 21, Trisomi 18, Trisomi 13, trisomi X.

Esophageal Atresia

Tipe atresia esofagus yang umum:a. Atresia esofagus dengan fistula trakeoesofageal distal (86%)b. Isolated atresia esofagus tanpa fistula trakeoesofageal (7%)c. Tipe H fistula trakeoesofageal (4%)

source: Spitz L. Oesophageal atresia. Orphanet J Rare Dis. 2007; 2: 24.

STENOSIS ESOFAGUSMerupakan penyempitan lumen esofagus, biasanya di sepertiga bawah. Stenosis dapat disebabkan oleh: - rekanalisasi yang tidak sempurnakelainan vaskularkelainan yang mengganggu aliran darah.

STENOSIS ESOFAGUS

Source: Kim JH, Shin JH, Song HY. Benign strictures of the esophagus and gastric outlet: interventional management. Korean J Radiol 2010 2010 Sep-Oct; 11(5): 497506.

ACHALASIA

Adalah suatu gangguan motilitas esofagus primer.Ditandai dengan absennya gerakan peristaltik esofagus dan terganggunya relaksasi Lower Esophageal Sphincter (LES).Kemungkinan disebabkan oleh autoimun akibat polimorfisme di regio major histocompatability complex pada kromosom 6source: Gupta P, Debi U, Sinha SK, Prasad KK. Primary versus secondary achalasia: New signs on barium esophagogram. Abdominal Radiology 2015; 25:3:288-295.

KELAINAN LAMBUNGStenosis pilorusSitus inversus lambung

STENOSIS PILORUSTerjadi jika otot sirkular dan atau otot longitudinal lambung di regio pilorus mengalami hipertrofi sehingga terjadi penyempitan ekstrim lumen pilorus dan lewatnya makanan terhambat muntah-muntah hebat.

Source: http://pedsurg.ucsf.edu/conditions--procedures/pyloric-stenosis.aspx

SITUS INVERSUS Situs inversus adalah suatu posisi terbalik seperti cermin dari organ abdomen atau thorax. Misalnya lambung normalnya di kiri, pada situs inversus maka lambung ada di kanan pada posisi yang sama persis. Posisi normal suatu organ abdomen atau thorax diberi istilah situs solitus. Situs ambiguous atau heterotaxy adalah suatu posisi abnormal kongenital dari organ visera abdomen atau thorax, misalnya lambung ada di regio inguinalis dextra, hepar ada di regio umbilikalis.

SITUS INVERSUS LAMBUNG

Source: http://medind.nic.in/jan/t12/i2/JIndianAssocPediatrSurg_2012_17_2_71_93967_u1.jpgPada hasil radiologi, tampak bayangan udara berada di kanan, bukan di bawah jantung --> gaster berada di kanan, bukan di kiri

KELAINAN HATI DAN KANTUNG EMPEDUDuktus hepatikus accesorius dan duplikasi kandung empeduAtresia biliaris ekstrahepatikAtresia biliaris intrahepatikSitus inversus hepar

DUKTUS HEPATIKUS AKSESORIUSPada sebagian kasus, duktus yang melewati fase padat dalam perkembangannya gagal mengalami rekanalisasi.

source: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2698075/bin/kjr-4-85-g001.jpgAcc= duktus hepatikus aksesoriusDuktus hepatikus tipikal

DUPLIKASI KANTUNG EMPEDUEtiologi: a. Revakuolisasi kandung empedu primitif inkomplit sehingga septum longitudinal menetap dan membuat 2 kandung empedu.b. akibat terbentuknya 2 tunas kandung empedu.

source: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4420291/bin/jns-2-46.f1.jpg

KLASIFIKASI DUPLIKASI KANDUNG EMPEDUKlasifikasi menurut Boyden:Septate gallbladderFundic duplicationBody duplicationY-shaped gallbladderComplete duplicationBilateral gallbladders

ATRESIA BILIER EKSTRAHEPATIKTerjadi pada 1:15.000 kelahiran hidup.Atresia bilier merupakan suatu kelainan akibat obliterasi progresif atau terputusnya sistem bilier ekstrahepatik yang mengakibatkan obstruksi aliran cairan empedu (kolestasis).

source: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1560371/bin/1750-1172-1-28-2.jpg

ATRESIA BILIER EKSTRAHEPATIKBila dibiarkan, kelainan ini dapat menyebabkan hiperbilirubinemia terkonjugasi yang progresif, sirosis hepatis, dan kegagalan hepar. Atresia bilier ekstrahepatik disebabkan oleh multifaktorial. Predisposisi genetik terjadi akibat disregulasi imun serta akibat faktor lingkungan (cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, respiratory syncitial virus, Human papilloma virus, toksin).

HIPOPLASIA DAN ATRESIA BILIER INTRAHEPATIKTerjadi pada 1:100.000 kelahiran hidup. Disebabkan oleh infeksi pada janin.

source: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4644760/bin/kjr-16-1364-g004.jpg

source: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3292642/bin/13244_2011_129_Fig2_HTML.jpg

SITUS INVERSUS HEPAR

KELAINAN PANKREASPankreas anularJaringan pankreas mengelilingi duodenum, bahkan dapat menyebabkan obstruksi total karena duodenum tercekik.Jaringan pankreas tambahanDapat terbentuk di mana saja dari ujung distal esofagus hingga ke ujung lengkung usus primer. Umumnya jaringan tambahan ini terletak di mukosa lambung dan di divertikulum Meckel.

CACAT DINDING TUBUHOmfalokelGastroskisis

Omfalokel yang ruptur

source: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3295733/bin/1750-1164-6-2-1.jpg

OMFALOKELAdalah herniasi visera abdomen melalui cincin umbilikus, dimana visera abdomen masih dilapisi amnion. Organ dalam yang dapat menonjol keluar adalah hati, usus halus, usus besar, lambung, limpa, atau kandung empedu. Cacat ini terjadi akibat kegagalan usus untuk kembali ke rongga abdomen setelah herniasi fisiologis selama minggu ke-6 sampai ke-10.

OMFALOKELOmfalokel terjadi pada 2,5:10.000 kelahiran dan memiliki angka kematian yang tinggi. Faktor risiko omfalokel berdasarkan penelitian National Birth Defects Prevention Study (2008) adalah: wanita hamil yang minum alkohol pada awal kehamilan dan perokok berat.

OMFALOKELOmfalokel dapat merupakan bagian dari suatu sindrom, misalnya sindrom Beckwith-Wiedemann atau sindrom Shprintzen-Goldberg. Sekitar 15% bayi lahir hidup memiliki kelainan kromosom.Isolated omfalokel dapat disebabkan oleh duplikasi gen pada kromosom 1p31.3.

GASTROSKISISAdalah penonjolan isi abdomen melalui dinding tubuh dimana organ visera abdomen tidak dilapisis peritoneum atau amnion. Kelainan ini biasanya terjadi di sebelah lateral kanan dari umbilikus. Cacat ini kemungkinan besar terjadi karena kelainan penutupan dinding tubuh di sekitar tangkai penghubung.

GASTROSKISISGastrokisis terjadi pada 1:10.000 kelahiran, kelainan ini tidak berkaitan dengan kelainan kromosom.Faktor risiko gastroschisis berdasarkan penelitian National Birth Defects Prevention Study (2008) adalah: wanita hamil yang mengonsumsi ibuprofen, minum alkohol, dan merokok pada awal kehamilan.

KELAINAN DUKTUS VITELINUSDivertikulum MeckelKista vitelinaFistula umbilikus

DIVERTIKULUM MECKELMerupakan suatu kantong yang keluar dari ileum akibat duktus vitelinus yang menetap.

source: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4617021/bin/jns-4-46.f2.jpg

KISTA VITELINAKedua ujung duktus vitelinus berubah menjadi korda fibrosa dan bagian tengahnya membentuk sebuah kista besar.

FISTULA UMBILIKUSDuktus vitelinus tetap paten di seluruh panjangnya membentuk suatu hubungan langsung antara umbilikus dan saluran cerna. Oleh karena itu, dari umbilikus dapat keluar tinja.

KELAINAN USUSVolvulusRotasi terbalik lengkung ususDuplikasi lengkung usus dan kistaAtresia dan stenosis ususApple peel atresia

VOLVULUSMerupakan usus yang terpuntir akibat kelainan rotasi lengkung usus. Kelainan ini dapat menyebabkan gangguan aliran darah usus.

ROTASI TERBALIK LENGKUNG USUSTerjadi jika lengkung primer berputar 90 searah jarum jam. Pada kelainan ini, kolon transversum berjalan di belakang duodenum dan terletak di belakang arteri mesenterika superior.

DUPLIKASI LENGKUNG USUS DAN KISTADapat terjadi di mana saja di sepanjang tabung usus, namun paling sering ditemukan di regio ileum. Gejala biasanya timbul di awal kehidupan dan berkaitan dengan cacat lain seperti atresia usus, anus imperforata, gastroskisis, dan omfalokel.

ATRESIA DAN STENOSIS USUSDapat terjadi di mana saja di sepanjang usus. Sebagian besar terjadi di duodenum. Atresia duodenum bagian atas mungkin disebabkan oleh tidak terjadinya rekanalisasi. Atresia duodenum bagian bawah kemungkinan disebabkan oleh gangguan vaskular yang disebabkan oleh misalnya omfalokel, malrotasi, volvulus, gastroskisis.

ATRESIA DAN STENOSIS USUSGangguan vaskular ini menyebabkan aliran darah ke regio usus terganggu dan segmen usus tersebut akhirnya mati dan timbullah penyempitan atau hilang total.

APPLE PEEL ATRESIAMerupakan atresia yang terjadi di jejunum proksimal, dengan ukuran usus pendek dan bagian distal dari lesi melingkari sisa mesenterium. Bayi dengan cacat ini biasanya memiliki berat badan lahir rendah.

source: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4089124/bin/JCN-3-112-g002.jpg

KELAINAN USUS BESARMegakolon kongenital/Penyakit Hirschprung/Megakolon aganglionik/Megakolon HirschprungAnus imperforataFistula rektouretra dan rektovaginaAtresia rektoanus

Megakolon HirschprungDisebabkan oleh tidak adanya ganglion parasimpatis di dinding usus. Ganglion-ganglion ini berasal dari sel krista neuralis yang bermigrasi dari lipatan saraf ke dinding usus.

Megakolon HirschprungAkibat mutasi di gen RET (suatu reseptor tirosin kinase yang berperan dalam migrasi sel krista neuralis).Megakolon kongenital dapat mengenai rektum, colon sigmoid, colon transversum, dan semua bagian colon. Sebanyak 80% penderita memiliki segmen aganglionik pada rectosigmoid (short-segment), 15-20% pada sepanjang colon sigmoid (long-segment), 5% pada seluruh usus besar (total colonic aganglionosis).

Megakolon HirschprungAbnormalitas kromosom terjadi sebanyak 12% pada pasien dengan Hirschprung, yang terbanyak adalah adanya trisomi 21 (Sindrom Down).Beberapa kelainan kromosom yang terlibat:- Del13q22 gen EDNRB- Del10q11.2 gen RET- Del10q23.1 gen NRG3- Del2q22 gen ZEB2- Del4p12 gen PHOX2B

Megakolon HirschprungNonsindromik Hirschprung merupakan kelainan yang terjadi sendirian, tanpa ada kelainan kongenital lain. Ada 4 gen utama yang terlibat yaitu RET, EDNRM, NRG, dan SEMA.Sebanyak 18% pasien memiliki paling tidak 1 kelainan kongenital lain. Yang terbanyak adalah kelainan jantung bawaan, kelainan gastrointestinal, kelainan SSP, kelainan traktus genitourinaria, kelainan kraniofasial, dan spina bifida.

Megakolon HirschprungKonseling genetik diindikasikan pada pasien Hirschprung yang memiliki kelainan kromosom (baik turunan dari orang tua maupun yang de novo), memiliki sindrom yang spesifik yang disertai Hirschprung, atau memiliki variasi patogenik pada gen RET, EDN3, atau EDNRB.

ANUS IMPERFORATATerjadi akibat tidak pecahnya membrana analis. Kelainan ini dapat berupa: - adanya anus namun rektum hanya membentuk kantong dan tidak berhubungan dengan kolonadanya stenosis anusanus yang benar-benar tertutup. Kelainan ini biasanya ditandai dengan tidak keluarnya feses pertama bayi dalam 24-48 jam setelah lahir. Kelainan ini juga termasuk dalam VACTERL association, sehingga bila ditemukan anus imperforata maka perlu dicari kelainan kongenital di bagian lain tubuh.

ANUS IMPERFORATAFaktor non-genetik yang dapat menimbulkan kelainan ini adalah teknik reproduksi buatan (assisted reproductive techniques), kehamilan multipel, persalinan prematur, berat badan lahir bayi rendah, kegemukan pada ibu hamil, dan diabetes pada ibu yang telah ada sebelum hamil.

source: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4843315/bin/jcdr-10-PD01-g001.jpg

FISTULA REKTOURETRA DAN REKTOVAGINATerjadi pada 1:5.000 kelahiran hidup. Mungkin disebabkan oleh kelainan dalam pembentukan kloaka dan atau septum urorektale.

source: http://cai.md.chula.ac.th/lesson/atlas/A/ImgBig/IMG0016.jpg

ATRESIA REKTOANUSCacat ini mungkin disebabkan oleh gangguan vaskular di regio ini. Atresianya bervariasi, mulai dari meninggalkan sisa jaringan fibrosa hingga hilangnya suatu segmen rektum dan anus.

REFERENSISadler, T.W. 2006. Langman Embriologi Kedokteran Edisi 10. Jakarta: EGC.Scott, D.A. 2014. Esophageal atresia/tracheoesophageal fistula overview in Gene Reviews. Seattle: University of Washington.https://embryology.med.unsw.edu.au/embryology/index.php/Gastrointestinal_Tract_-_AbnormalitiesMac Bird T, Robbins JM, Druschel C, et al. Demographic and environmental risk factors for gastroschisis and omphalocele in the National Birth Defects Prevention Study. J Pediatr Surg. 2009 Aug;44(8):1546-51. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2008.10.109. www.omim.org #164750, Omphalocele, autosomal.Parisi MA. Hirschprung Disease Overview. 2002 Jul 12 [updated 2015 Oct 1]. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. GeneReviews[Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2016.www.omim.org %210500-biliary atresia, extrahepatic; EHBAGirish ML, Keshay MM, Raghunath BV, Sunil B. Gallbladder duplication associated with duodenal atresia. J Neonatal Surg. 2013 Oct-Dec; 2:4: 46.

REFERENSIChardot C. Biliary atresia. Orphanet J Rare Dis 2006; 1:28.

TERIMA KASIH