LEMBARAN KERJA MAHASISWA

MATA KULIAH FARMASI INDUSTRI

PROGRAM PENDIDIKAN APOTEKERFAKULTAS FARMASI

UIVERSITAS ANDALAS

Dosen : Syofyan, S.S.i, M.Farm, AptPokok Bahasan: R & D

Topik 4 : Kajian Metode Analisis, Uji Stabilitas dan Uji BE

IDENTITAS MAHASISWA DAN TUGASNama Dhita Aulia Sari Junaidi, S.FarmNo Urut Absen 25Kelompok BPertemuan ke 4Hari/Tanggal Senin/ 16 Maret 2015

A KASUS

Kelompok BPT Andalas Farma, Tbk sedang merencanakan produk baru berupa obat copy(jenis branded generic) dengan bahan aktifnya Propranolol HCl. Untuk itu, bagian R&D melakukan kajian yaitu pengembangan metode analisis, uji stabilitas dan uji Bioekovalen. Sebagai apoteker di bagian R&D tersebut, saudara melaksanakan tugas di atas sesuai bidang masing-masing, yaitu Membuat protokol uji stabilitas sediaan dalam kemasan tablet Propranolol HCl.

B KEY WORDS/TERMINOLOGI FARMASI

1. Tablet adalah Sediaan padat yang mengandung bahan obat dengan atau tanpa bahan pengisi. berdasarkan metoda pembuatan, dapat digolongkan sebagai tablet cetak dan tablet kempa (FI ed IV).

2. Bagian Pengawasan Mutu adalah bagian yang bertanggungjawab dalam menvalidasi setiap prosedur penetapan kadar, spesifikasi bahan baku, setiap produk ruahan, produk antara dan produk jadi serta validasi terhadap setiap instrumen.

3. Bagian R&D adalah bagian yang bertanggungjawab dalam proses penelitian dan pengembangan formula-formula setiap sediaan atau penemuan bentuk-bentuk sediaan baru di suatu industri farmasi.

4. Formulator adalah personil yang mencari dan menemukan formula zat aktif dan zat.

5. Propanolol HCl merupakan zat aktif dengan pemerian; serbuk hablur, putih, atau hampir putih, tidak berbau, rasa pahit. Kelarutan; larut dalam air dan dalam etanol, sukar larut dalam kloroform, praktis tidak larut dalam eter (FI IV, 1995).

6. Stabilitas obat merupakan kemampuan suatu produk untuk mempertahankan sifat dan karakteristiknya agar sama dengan yang dimilikinya pada saat dibuat (identitas, kekuatan, kualitas, kemurnian) dalam batasan yang ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan (shelf-life).

7. Expiration date adalah waktu yang tertera pada kemasan yang menunjukkan batas waktu diperbolehkannya obat tersebut dikonsumsi karena diharapkan masih memenuhi spesifikasi yang ditetapkan.

8. Shelf-life (waktu simpan) merupakan periode penggunaan dan penyimpanan yaitu waktu dimana suatu produk tetap memenuhi spesifikasinya jika disimpan dalam wadahnya yang sesuai dengan kondisi penjualan dipasar.

9. Uji stabilitas ini bertujuan untuk membuktikan bagaimana mutu zat aktif atau produk obat dengan seiring berubahnya waktu, dibawah pengaruh faktor lingkungan seperti temperatur, kelembaban, dan cahaya

C RUMUSAN KASUS

Bagaimana membuat protokol uji stabilitas sediaan dalam kemasan tablet Propranolol HCl?

Identifikasi Masalah A. Uji Dipercepat

1. Alat dan kondisi uji (suhu dan kelembaban)2. Jumlah sampel uji3. Metode uji4. Analisis data dan perhitungan umur simpan obat (buat

contoh ilustrasinya)

B. Uji on going/real time

1. 1 Alat dan kondisi uji (suhu dan kelembaban)2. 2 Jumlah sampel uji3. 3 Metode uji4. 4 Analisis data dan perhitungan umur simpan obat

(buat contoh ilustrasinya)

D PROTOKOL UJI STABILITAS

A. Uji Dipercepat

Panduan Uji Stabilitas Yang Sudah Difinalisasi Dan DiadopsiKode

Panduan Finalisasi ICH

Diterima CPMP (EU)

Diterima MHW (JP)

Publikasi dlm Federal Register (US)

Q1A Stability testing of a new drug substance and product

Okt 1993 Des 1993 April 1994

Sep 1994

Q1B Photostab. Nop Des 1996 Mei 1997 Mei 1997

testing of a new drug substance and product

1996

Q1C Stability testing for new dosage form

Nop 1996

Des 1996 Mei 1997 Mei 1997

Q5C Stability of biotechnological / Biological product

Nop 1995

Des 1995 Jan 1998 Jun 1996

A. Uji Dipercepat1 Alat dan kondisi uji (suhu dan kelembaban)1.a. Q1A (Stability testing of a new drug substance and product)

Uji Dipercepat (6 bulan) 40oC ± 2oC , RH 75 % ± 5%

Kriteria untuk Bahan aktif, kondisi antara 30oC ± 2oC , RH 60 % ± 5%

Kriteria untuk Sediaan , kondisi antara 30oC ± 2oC , RH 60 % ± 5%

Perubahan Bermakna pada Uji Stabilitas Dipercepat Kehilangan 5% potensi dari kadar awal suatu batch Bila hasil urai > nilai batas spesifikasi Produk melewati batas pH-nya Disolusi melewati batas spesifikasi untuk 12 tablet/kapsul Gagal memenuhi spesifikasi penampilan dan sifat fisika

seperti : perubahan warna, pemisahan fasa, resuspensibilitas, caking, pengerasan, dsb.

Menurut WHO uji stabilitas Q1A tidak bisa digunakan secara universal karena tidak memperhatikan kondisi iklim ekstrim diberbagai negara.

1.b. Q1B (photostability testing) Pengujian bahan berkhasiat

2 fase, yaitu degradasi stress dan uji konfirmasi Pengujian produk formulasi diluar kemasan primer (expose

penuh) Pengujian sediaan jadi dalam kemasan primer jika ada

gejala ketidakstabilan tehadap cahaya

Pengujian sediaan jadi dalam kemasan yang dipasarkan

Sumber Cahaya Cahaya yang sama dengan D65 (outdoor daylight) atau

ID63 (indoor indirect daylight) : emisi standar (lampu fluoresensi buatan daylight, kombinasi uv dan visible); xenon atau lampu metal (halida) dgn filter glass : 320 nm

Expose terhadap kedua lampu : lampu fluoresensi putih dan fluoresensi uv dekat dari 320 – 400 nm, energi maks 350 – 370 nm dan output ~ 320 – 360 nm dan pada 360 – 400 nm

1.c. Rekomendasi WHO: uji dipercepat 40oC ± 2oC , RH 75 % ± 5% (3 bulan) atau disarankan 6 bulan periode, bilamana zat aktif tidak stabil atau untuk produk yang data stabilitasnya terbatas.Alternatif: tidak lebih dari 15oC diatas suhu penyimpanan jangka

panjang dan kondisi lembab yang relevan. Uji hasil degradasi

dengan TLC/HPLC, sedang zat tidak terurai dengan analisis semi kuantitatif.

Solusi :

1. Alat dan kondisi uji (suhu dan kelembaban)Pengujian stabilitas dipercepat menggunakan alat “Climatic Chamber” untuk menjaga agar suhu ekstrim dan kelembaban nisbi terkendali.Kondisi uji penyimpanan uji dipercepat : sesuai suhuSuhu : 400C ±20C Kelembaban : 75% ± 5%

2. Jumlah sampel uji Pengujian dilakukan pada 3 batch kecuali jika bahan aktif sudah dikenal cukup stabil dapat <3 batch. Batch harus representatif mewakili proses manufaktur dan dibuat skala pilot atau skala produksi penuh.Rancangan pengambilan sampel : 2 kontener yang mewakili batch secara keseluruhan diambil secara acak. Setiap kontener diambil dari daerah pengisian atau pengemasan.

3. Metode ujiUntuk produk baru biasanya pengujian dilakukan pada suhu ekstrim yang dikendalikan (400C ±20C ) dengan kelembaban nisbi ruangan 65% ± 5%.Kecuali untuk obat yang peka terhadap suhu dilakukan pada suhu ruangan (250C±20C) dengan kelembaban nisbi ruangan 60%±5%.

Rentang waktu pengujian untuk uji stabilitas dipercepat dilakukan pada bulan 0,1,2,3, dan 6. Biasanya pengujian pada bulan ke-6 hanya untuk senyawa obat baru.

4. Analisis data dan perhitungan umur simpan obat (buat contoh ilustrasinya)Analisis data hasil evaluasi dari :

a. Stabilitas fisika Mempertahankan sifat fisika awal termasuk penampilan, kesesuaian, keseragaman (warna, rasa, bau).

b. Stabilitas kimia Setiap zat aktif mempertahankan keutuhan kimiawi (Ph, kadar).

c. Stabilitas mikrobiologiBebas dari cemaran atau resisten terhadap pertumbuhan mikroba.

d. Stabilitas terapiEfek terapi tidak berubah selama usia guna (shelf life) sediaan.

e. Stabilitas toksikologi Tidak terjadi peningkatan bermakna toksik dalam usia guna.

Perhitungan umur simpan obat :

No. Waktu (bulan) Kadar (%) Log kadar

1. 0 99 1,9956

2. 1 97 1,9867

3. 2 96 1,9822

4. 3 94 1,9731

5. 6 91 1,9590

Orde reaksi nol ( t vs Kadar)Persamaan regresi Y= A+Bx

Y= 98,5471 - 1,3113xA = 98,5471B = -1,3113r = -0,9899

Orde satu (t vs Log kadar)Persamaan regresi Y= 1,9937 – 6,0113X10-3xA = 1,9937B = -6,0113X10-3

r = -0,9914

log Ct = log Co – k1 . t 2,303

Y = 1,9937 - 6,0113X10-3 x

-k1 = - 6,0113X10-3

2,303

k1 = 0,0138

Jadi, Umur simpan obat (t 95%) :log 95 = log100 – 0,0138 . t95 2,303

1,9777 = 2 – 5,9921X10-3 . t95

5,9921X10-3 . t95 = 0,0223

t95 = 0,0223 5,9921X10-3

t95 = 3,7215 bulan ~ 4 bulan

B. Uji on going/real time

1. Alat dan kondisi uji (suhu dan kelembaban)Kondisi uji penyimpanan untuk uji on going : ditempat terbuka dengan ventilasi cukup.Suhu : 300C ±20CKelembaban : 60% ±5% atau 65% ±5%

2. Jumlah sampel ujiPengujian dilakukan pada 2-3 batch.

3 Metode ujiUntuk produk baru biasanya pengujian dilakukan pada suhu kamar yang dikendalikan (300C ±20C ) dengan kelembaban nisbi ruangan 75% ±5%.Kecuali untuk obat yang peka terhadap suhu dilakukan pada suhu rendah (50C ± 20C).

Dengan rentang waktu pengujian pada bulan 0,3,6,9, 12, 18, 24, 36, 48, dan 60.Biasanya pengujian dilakukan sampai bulan ke-36, tetapi apabila masih memenuhi syarat pengujian harus diteruskan sampai bulan ke-60.

4 Analisis data dan perhitungan umur simpan obat (buat contoh ilustrasinya)Analisis data hasil evaluasi dari :

a. Stabilitas fisika b. Stabilitas kimia c. Stabilitas mikrobiologi d. Stabilitas terapie. Stabilitas toksikologi

Perhitungan umur simpan obat :

No. Waktu (bulan) Kadar (%) Log kadar

1. 0 99 1,9956

2. 3 97 1,9867

3. 6 96 1,9822

4. 9 94 1,9731

5. 12 91 1,9590

Orde reaksi nol ( t vs Kadar)Persamaan regresi Y= A+Bx

Y= 99,2 – 0,6333x

A = 99,2B = -0,6333r = -0,9851

Orde satu (t vs Log kadar)Persamaan regresi Y= 1,9966 – 2,8933 X 10-3xA = 1,9966B = -2,8933X10-3

r = -0,9832

log Ct = log Co – k1 . t 2,303

Y = 1,9966 - 2,8933 X 10-3x

-k1 = -2,8933 X 10-3

2,303k1 = 6,6632X10-3

Jadi, Umur simpan obat (t 95%) :log 95 = log100 – 6,6632X10 -3 . t95 2,303

1,9777 = 2 – 2,8932X10-3 . t95

2,8932X10-3 . t95 = 0,0223

t95 = 0,0223 2,8932X10-3

t95 = 7,707 bulan ~ 8 bulan