Patofisiologi Penyakit Kritis FIX

5/19/2018 Patofisiologi Penyakit Kritis FIX

1/53

1

BAB 75

Patofisiologi Penyakit Kritis

Luca M. Bigatello, MD, Judith Hellman, MD, David liu, MD, PhD, dan Warren M. Zapol, MD

Istilah penyakit kritis digunakan untuk mendefinisikan beberapa kondisi

klinis yang mendapatkan perawatan primer di unit perawatan intensif (ICU), dan

umumnya memiliki derajat disfungsi sistem atau organ baik tunggal maupun

multipel yang bervariasi, dengan pemantauan prognosis yang bersifat tiba-tiba.

Patofisiologi dan manisfestasi klinis dari penyakit kritis sangat bersifat inklusif,

karena istilah penyakit kritis itu sendiri lebih ke arah prediksi kondisi akhir

pasien, dibandingkan perwujudan yang berlainan. Ahli anastesi bertugas untuk

memberikan pelayanan kepada pasien kritis baik di kamar operasi, ICU, maupun

selama dilakukannya prosedur yang dilakukan di luar kamar operasi, seperti

prosedur radiografi dan endoskopi. Oleh karena itu, ahli anastesi pernting untuk

memiliki pengetahuan yang mendalam mengenai proses patofisiologi yang terjadi

pada kasus-kasus kritis, untuk memberikan penanganan perioperatif yang efektif

terhadap pasien dengan penyakit kritis tersebut.

Bab ini akan membahas mengenai sejumlah elemen dasar dari penyakit

kritis, termasuk faktor pemicu, patofisiologi yang menyebabkan disfungsi organ

dan sistem, peran sistem imunitas dalam penyakit kritis, dan terapi terbaru untuk

kondisi dan derajat penyakit kritis yang berbeda-beda. Progresifitas penyakit kritis

ini kemudian dianalisis dengan melakukan penilaian terhadap jenis kelainan

primer yang terjadi, respon tubuh terhadap kelainan tersebut, dan progresifitas

dari respon tersebut, baik terhadap proses penyembuhan dan pemulihan, atau

terhadap deteriorasi dan kematian. Selain itu, perlu juga dipertimbangkan

mengenai angka epidemiologi, serta keberhasilan terapi. Bab ini dimulai dengan

laporan kasus mengenai pasien dengan derajat severitas penyakit kritis yang

berbeda-beda, yang kemudian dibahas lebih rinci pada subbab yang terdapat

dalam bab ini.


2/53

2

Laporan Kasus

Wanita usia 77 tahun dengan riwayat penyakit paru obstruktif kronik dan

hipertensi, dipindahkan dari bangsal ke unit perawatan intensif (ICU)

pembedahan, dengan indikasi distres pernapasan akut. Wanita ini telah pulih

dengan baik dari prosedur Whipple hingga pagi hari saat kejadian, dimana wanita

ini merasakan mual dan lemas, lalu diikuti dengan muntah yang cukup banyak dan

berwarna hitam, lalu tiba-tiba mengeluhkan kesulitan untuk bernapas.

Saat sampai di ICU pembedahan, wanita ini tampak mengalami distres

pernapasan absolut, dengan saturasi oksigen marginal 87-89% yang diukur

menggunakan pulse oxymetry (SpO2) pada masker oksigen non-rebreathing.

Pasien ini kemudian mendapatkan tindakan intubasi endotrakea, dan didapatkan

banyak cairan berwarna hijau kehitaman dari jalan napas ketika dilakukansuction.

Cairan yang didapatkan tampak sama dengan cairan ketika dilakukansuctionpada

lambung. Pemeriksaan bronkoskopi memperlihatkan adanya pewarnaan difus

pada mukosa trakeobronkial dengan material bilier, hingga turun ke bronkus

lobaris secara bilateral. Kondisi pasien terus memburuk setelah 4-6 jam kemudian.

Pasien mengalami kegagalan respirasi yang membutuhkan bantuan ventilator, dan

juga mengalami ketidakstabilan hemodinamik yang diterapi dengan infus

vasopresor intravena dosis tinggi, untuk mempertahankan tekanan darah arteri

sistemik yang adekuat. Pemeriksaan kateter arteri pulmoner memperlihatkan

adanya hipertensi arteri pulmoner sedang sampai berat dan curah jantung yang

rendah, yang utamanya disebabkan oleh disfungsi ventrikel kanan yang

dikonfirmasi dengan pemeriksaan ekokardiografi transtorakal. Pasien ini diterapi

dengan antibiotik spektrum luas, recombinant human activated protein C, dan

inhalasi oksida nitrat (NO), serta diberikan ventilasi menggunakan strategi lung

protective dengan volume tidal yang rendah. Setelah beberapa hari, kondisi

pasien masih sangat tidak stabil karena gangguan kardiovaskuler dan pulmoner

yang dialami. Pasien mengalami tiga kali episode henti denyut jantung yang

membutuhkan resusitasi kardiopulmoner, dan menjadi hipoksemik dengan


3/53

3

stimulasi minimal yang sangat membutuhkan perawatan yang intensif. Pada hari

ke 10, fungsi respirasi dan kardiovaskuler sudah mulai membaik, dan dilakukan

pemeriksaan computed tomogram pada dada pasien (Gambar 75-1). Setelah itu,

alat penyokong hemodinamik dan penggunaan ventilator mulai dikurangi, dan

digantikan dengan ventilasi pendamping, kemudian pemberian vasopresor

dihentikan, dan pasien sudah mulai berinteraksi dengan petugas-petugas di ICU.

Pada perawatan ICU hari ke 13, pasien menjalani trakeostomi perkutan bedside.

Pada perawatan ICU hari ke 15, sekresi bronkial pasien menjadi purulen, dan

pasien mengalami demam dan leukositosis, sehingga membutuhkan peningkatan

bantuan pernapasan. Pasien kemudian didiagnosis dengan ventilator-associated-

pneumonia dengan bakteri Pseudomonas aeroginosa yang didapatkan pada

pemeriksaan bakteriologi, radiologi, dan gambaran klinis. Pasien kemudian

kembali diterapi dengan antibiotik dan penyokong ventilasi kontinyu, dan kondisi

pasien mulai membaik secara bertahap, dan keluar dari perawatan ICU

pembedahan pada hari ke 24. Penggunaan ventilasi mekanik kemudian dihentikan,

dan pasien dipindahkan ke ruang perawatan semi-intensif.

28 hari setelah awal masuk ke ICU, dan 45 hari setelah prosedur

pembedahan yang dijalankan, pasien kemudian dipindahkan ke fasilitas

rehabilitasi. Walaupun pasien sudah tidak menggunakan ventilasi mekanik,

namun pasien masih memiliki beberapa keterbatasan, dimana pasien tidak dapat

berdiri lebih dari beberapa menit, berjalan lebih dari beberapa langkah, dan tidak

dapat melakukan beberapa aktivitas sehari-hari, seperti makan sendiri. Selain itu,

pasien masih membutuhkan analgesia narkotik dan obat-obat antipsikosis untuk

membantu pasien agar dapat tidur pada malam hari, dan mengurangi episode

delirium hiperaktif berulangnya.


4/53

4

Beberapa kondisi yang dapat berujung pada kondisi kritis

Beberapa kondisi cedera akut dapat berujung pada penyakit-penyakit kritis

dan perawatan ICU. Kondisi-kondisi tersebut diklasifikasikan dalam beberapa

kelompok yaitu pembedahan dan trauma, gangguan metabolik, dan infeksi. Pada

beberapa pasien, beberapa kondisi dapat muncul secara bersamaan, contohnya

pembedahan, peradangan, dan infeksi.

Cedera langsung pada jaringan akibat trauma dan prosedur pembedahan

Cedera langsung pada jaringan akibat trauma dan prosedur pembedahan

dapat menyebabkan gangguan hemostasis tubuh yang cukup berat, seperti

ketidakstabilan hemodinamik, abnormalitas respirasi, dan perpindahan cairan dari

satu kompartemen ke kompartemen lain. Morbiditas perioperatif dapat disebabkan

oleh beberapa kondisi seperti nyeri, imobilitas, dan bedrest yang terlalu lama.

Beberapa dekade yang lalu, semua kondisi tersebut menjadi tantangan tersendiri

terhadap para ahli bedah dan ahli anastesi, dan membuat beberapa prosedur

pembedahan menjadi lebih kompleks dan berbahaya. Namun, tantangan tersebut

sekarang sudah mulai dapat diatasi dengan pemberian pelayanan anastesi

perioperatif yang tepat, walaupun pada dasarnya beberapa prosedur tetap akan

berpotensi untuk menyebabkan komplikasi perioperatif, seperti prosedur elektif

kompleks (pneumonektomi, perbaikan aneurisma torakoabdominal, dll), trauma

Gambar 75-1. Pemeriksaan CT-scan dada pada level segmen atas thoraksmemperlihatkan adanya opasitas parenkim ground-glass bilateral difus yang sesuai

dengan gambaran sindrom distres perdapasan akut/cedera paru akut


5/53

5

mayor, pembedahan emergensi, dan prosedur yang dilakukan pada pasien dengan

komorbiditas yang cukup signifikan. Pasien-pasien dengan kondisi tersebut

merupakan populasi mayor yang paling sering dirawat di ICU pembedahan.

Trauma merupakan penyebab primer mortalitas pada individu dibawah 40

tahun di Amerika Serikat.1Pada negara-negara yang belum berkembang, korban

trauma biasanya memiliki keterbatasan untuk mengakses pelayanan intensif,

padahal pelayanan intensif pada dasarnya sangat dibutuhkan untuk

menyelamatkan ribuan nyawa tiap tahunnya. Trauma secara umum dibagi menjadi

trauma tajam dan trauma tumpul. Trauma tajam seperti luka tusuk atau luka

tembak membutuhkan tindakan yang segera, seperti kontrol perdarahan, drainase

udara atau darah yang berada di ruang dengan tekanan negatif, serta pemindahan

dengan cepat ke pusat pelayanan trauma. Penanganan yang cepat dan tepat dapat

meningkatkan kesempatan bertahan hidup, serta menurunkan kemungkinan

perawatan lebih lanjut di unit perawatan intensif.2,3Trauma tumpul seperti jatuh

dan kecelakaan kendaraan bermotor dapat menyebabkan cedera multipel yang

membutuhkan penanganan segera, seperti kasus-kasus ruptur limpa atau fraktur

tulang terbuka, dan kasus-kasus lain yang paling baik ditangani secara

konservatif. Penanganan dengan metode damage control dapat meminimalkan

durasi pembedahan, dan memungkinkan pelayanan ICU pembedahan preoperatif

yang mencakup resusitasi volume cairan, kontrol suhu, pemantauan hemodinamik,

nutrisi, dan protokol pencegahan komplikasi berupa infeksi nasokomial. Metode

ini biasanya membutuhkan pendampingan tim anastesi selama perjalanan ulang ke

kamar operasi. Cedera yang berhubungan dengan trauma dan pembedahan mayor

dapat terjadi melalui tiga mekanisme utama yaitu perdarahan, cedera jaringan, dan

hipoperfusi.

Perdarahan dapat menyebabkan respon fisiologi segera untuk

mempertahankan volume darah sirkulasi dan transfer oksigen ke organ-organ

vital. Pada individu yang sehat, gejala syok terjadi jika perdarahan akut

menyebabkan kehilangan darah lebih dari 20% dari total volume darah sirkulasi,

yaitu sekitar 1 liter darah pada orang dewasa dengan berat badan 70 kg. Kondisi


6/53

6

ini membutuhkan tindakan resusitasi dengan segera untuk mencegah kolaps

kardiovaskuler dan kematian. Keterbatasan toleransi perdarahan dipengaruhi oleh

penurunan volume darah sirkulasi dan curah jantung, dan bukan oleh penurunan

kapasitas darah dalam membawa oksigen, bahkan pada kasus kadar hemoglobin

(Hgb) rendah setelah perdarahan sekalipun. Contohnya, kehilangan darah sebesar

30-40% akan secara langsung menurunkan konsentrasi hemoglobin plasma

sampai level yang masih cukup dapat membawa oksigen ke jaringan. Konsentrasi

hemoglobin pada level 5 gr/dL dikatakan masih dapat mengirimkan oksigen yang

cukup ke jaringan dengan didukung oleh pembuluh darah yang normal, dan

tekanan oksigen arteri (PaO2) serta curah jantung yang adekuat (Tabel 75-1).

Terapi yang dilakukan dengan segera dan efektif memiliki peranan yang

sangat penting terhadap kondisi klinis pasien. Terdapat teori lama yang

menyatakan bahwa, resusitasi volume agresif harus dimasukkan kedalam

penanganan awal pasien dengan perdarahan. Namun, metode tersebut sekarang

telah menimbulkan banyak kontroversi dikarenakan beberapa alasan. Pertama,

pemberian infus kristaloid dengan volume besar dapat menyebabkan koagulopati

dilusional, yang ditandai dengan trombositopeni dan penurunan konsentrasi

Tabel 75-1

Nilai transfer oksigen (DO2) pada beberapa derajat anemia yang berbeda

Hgb (gr/dl) CO (l/menit) DO2(ml/menit)

Normal 14 5 900

Anemia 9 6 700

Anemia berat 5 7 450

DO2= kandungan oksigen arteri (CaO2) x curah jantung (CO)

CaO2= Hg x 1.34 x saturasi oksigen (SpO2) + PaO2x 0.003

CaO2normal = 14 gr/dl x 1.34 x 0.98 + negligible dissolvedO2= 19 mL O2per dL darah; x CO

5 L/menit, DO2= 900 mL/menit

Dengan anemia berat: Hgb 5 gr/dl, SpO2normal, dan peningkatan CO sebesar 7 L/menit, nilai

DO2yang didapatkan adalah 350 mL/menit, masih diatas nilai kebuthan oksigen jaringan rata-

rata pada istirahat VO2 sekitar 250 ml/menit. Diasumsikan terdapat peningkatan sedang dari

kadar CO pada masing-masing level anemia.


7/53

7

faktor-faktor pembekuan di sirkulasi.4Gangguan tersebut dapat ditangani dengan

pemberian infus platelet dan fresh-frozen plasma, bersamaan dengan resusitasi

kristaloid masif,5dapat memperburuk kelebihna volume intravaskuler dan edema

pada organ-organ vital. Kedua, terdapat bukti bahwa resusitasi volume masif

untuk trauma tajam torso dapat menyebabkan eksaserbasi perdarahan dari lokasi

trauma, dan dapat meningkatkan mortalitas.2 Ketiga, transfusi darah dapat

menekan imunitas seluler dan meingkatkan resiko infeksi, menyebabkan

gangguan paru akut/sindrom distres pernapasan akut, dan kematian.6-8

Cedera jaringan dapat menyebabkan gangguan sistemik. Cedera jaringan

ini bisa diminimalisir selama pembedahan elektif dengan penggunaan teknik

pembedahan dan anastesi yang tepat, namun dapat menyebabkan beberapa cedera

mayor pada beberapa kondisi yang tidak dapat diprediksi. Kerusakan jaringan,

gangguan perfusi, dan nekrosis sel dapat menyebabkan pelepasan faktor-faktor

jaringan kedalam peredaran darah, sehingga memicu respon inflamasi sistemik

yang ditandai dengan proses sintesis dan pelepasan sitokin. Tumor necrosis factor

(TNF)- dan Interleukin (IL)-6 merupakan sitokin awal yang dapat dideteksi di

sirkulasi sistemik segera setelah terjadinya cedera jaringan, dan memperparah

respon inflamasi kompleks yang merupakan bagian dari penyakit kritis. 9 Jenis

cedera jaringan yang lain dapat memberikan efek langsung maupun sistemik yang

berkontribusi terhadap terjadinya penyakit kritis. Salah satu contoh yang sering

ditemukan adalah kasus cedera pada paru-paru. Laporan kasus yang telah

dijelaskan sebelumnya memperlihatkan bahwa, penyebab awal dari penyakit kritis

kompleks yang dialami pasien adalah trauma kimia terhadap epitel alveolus yang

disebabkan oleh aspirasi dari isi lambung. Mekanisme yang sama dapat terjadi

pada beberapa jenis cedera paru yang lain, seperti kontusio paru akibat trauma

tumpul pada dada, atau pneumonia. Respon paru terhadap cedera kaut pada

beberapa kondisi stereotipikal yang disebabkan beberapa macam faktor pemicu,

dapat menyebabkan gambaran patologis berupa diffuse alveolar damage10 dan

gambaran klinis dari gangguan paru akut/sindrom distres pernapasan akut, yang

merupakan sindrom dengan kombinasi inflamasi lokal dan sistemik.11Mekanisme

yang sama juga tampaknya dapat terjadi sebagai sekuensial dari trauma mayor


8/53

8

akut pada ginjal12dan usus13,14, walaupun pendapat tersebut belum diteliti lebih

lanjut.

Hipoperfusi dan iskemi dapat disebabkan oleh trauma jaringan secara

langsung, gangguan aliran darah regional, atau penurunan aliran darah

keseluruhan yang juga disebut sebagai low-fow-state. Penurunan signifikan

transfer oksigan ke jaringan ditandai dengan produksi lokal asam laktat akibat

proses glikolisis anaerob, dan dapat menyebabkan atau memicu terjadinya

asidosis metabolik. Namun, walaupun terjadi iskemi yang cukup berat, viabilitas

jaringan masih dapat tetap dipertahankan. Efek restorasi aliran darah setelah

terjadi iskemi dapat didapatkan pada jantung, dimana bisa didapatkan adanya

oklusi arteri yang sering ditemukan pada prosedur revaskularisasi koronek dengan

teknik yang cukup canggih.15Myocardial stunningdidefinisikan sebagai disfungsi

iskemik akut yang disebabkan oleh penghentian akut sirkulasi koroner regional,

dan dapat dikembalikan ke kondisi semula dengan restorasi cepat aliran darah.16

Myocardial hibernation merupakan kondisi disfungsi kronik yang disebabkan

oleh ketidakseimbangan perfusi koroner, dan dapat pula ditingkatkan dengan

prosedur revaskularisasi koroner, walaupun agak sulit untuk diprediksi.17

Bagaimanapun, hipoperfusi global biasanya bersifat ireversibel: pada sindrom

postresusitasi yang terjadi setelah resusitasi kardiopulmoner yang cukup lama,

disfungsi iskemik akut dari otot jantung (stony heart)15 dikatakan bertanggung

jawab terhadap tingginya angka fatalitas yang didapatkan segera setelah resusitasi

kardiopulmoner, dan ditandai dengan penurunan kontraktilitas jantung dan aritmia

yang berat.

Walaupun restorasi suplai darah jaringan dapat mencegah kematian sel dan

mengembalikan fungsinya, namun reperfusi akut jari jaringan yang iskemi dapat

menyebabkan cedera sel yang cukup signifikan yang disebut sebagai ischemia-

reperfusion injury. Jika suplai oksigen tidak adekuat, produksi adenosin trifosfat

(ATP) dari mitokondria akan berkurang, menyebabkan peningkatan adenosin

monofosfat (AMP) dan produk sampingnya berupa hipoksantin, dan konversi

enzim xantin dehidrogenase menjadi xantin oksidase. Selama proses reperfusi

dengan darah yang kaya oksigen, hipoksantin akan dioksidasi oleh xantin


9/53

9

oksidase dengan kecepatan yang cukup tinggi, sehingga menghasilkan radikal

bebas oksigen sitotoksik dalam kuantitas yang cukup besar, termasuk oksigen

molekuler, superoksida, dan ion hidrogen peroksida.18 Ischemia-reperfusion

injury dapat didapatkan pada pasien dengan crush syndrome,19 transplantasi

organ,20perbaikan aliran darah pada ekstremitas atau organ-organ intraabdomen,21

dan selama perubahan eksperimental dari ventilasi dan perfusi paru.22,23

Kegagalan metabolik

Kegagalan metabolik merupakan indikasi perawatan ICU yang cukup

jarang ditemukan. Gangguan metabolik biasanya terjadi akibat konsekuensi dari

malnutrisi berat seperti penurunan berat badan yang cukup ekstrim, kwasiorkor,

dan avitaminosis. Penyakit-penyakit tersebut sangat jarang ditemukan pada

masyarakat industrialisasi, walaupun prevalensinya dilaporkan cukup tinggi di

seluruh dunia.

Gangguan metabolik lain seperti obesitas morbid, dilaporkan lebih banyak

ditemukan di Amerika Serikat dan negara-negara industri lain.24Obesitas morbid

(kelebihan berat badan sebesar 30% dari berat badan ideal, atau indeks massa

tubuh lebih dari 40, dimana indeks massa tubuh didapatkan dari berat badan

dalam kg dibagi dengan tinggi badan dalam m2]) dapat meningkatkan resiko

komplikasi yang berhubungan dengan prosedur pembedahan dan anastesi. Pasien

dengan obesitas morbid memiliki peningkatan kecenderungan untuk masuk ke

unit perawatan intensif karena komplikasi akibat pembedahan bariatrik atau

kondisi-kondisi yang tidak berhubungan, seperti trauma. Komorbiditas obesitas

yang sering ditemukan meliputi hipertensi, diabetes, obstructive sleep apnea,

penyakit paru kronik, dan gagal jantung, yang meningkatkan resiko komplikasi

gangguan pernapasan dan kardiovaskuler posoperatif. Selain itu, obesitas morbid

juga sering memberikan permasalahan logistik, seperti perlunya penggunaan

tempat tidur khusus, keterbatasan dalam kemampuan untuk melakukan beberapa

prosedur diagnostik yang penting seperti MRI dan CT scan, kesulitan dalam

mengakses pembuluh darah, serta kesulitan dalam melakukan pemantauan,25,26

serta permasalahan kompleks mengenai dosis obat yang sesuai.27


10/53

10

Gangguan metabolik yang sering membutuhkan perawatan lebih lanjut di

ICU meliputi gangguan-gangguan metabolik yang berhubungan dengan penyakit

kronik seperti diabetes melitus, ketoasidosis diabetik, dan koma nonketotik

hiperosmolar. Penanganan diabetes melitus dan komplikasinya dibahas lebih

lanjut dalam bab 12 dan 16.

Infeksi

Infeksi memegang peranan penting dalam onset dan progresivitas

penyakit-penyakit kritis. Sebuah survey yang dilakukan pada 198 ICU di Eropa

memberikan hasil bahwa, 25% perawatan ICU didasarkan pada indikasi sepsis,

dan 37% dari pasien ICU mengalami sepsis dan syok septik pada beberapa waktu

selama perawatan tersebut.28 Infeksi merupakan penyebab utama kematian yang

terjadi di ICU. Sekitar 750.000 orang setiap tahunnya di Amerika Serikat

dilaporkan mengalami sepsis, dan 30-40% diantaranya meninggal.29 Pasien

dengan perawatan ICU lebih dari 48 hari dan mengalami infeksi, dikatakan

mengalami peningkatan angka mortalitas dari 22% sampai 35%.30 Spektrum

severitas sepsis dijelaskan dengan menggunakan beberapa istilah, yaitu sepsis,

sepsis berat, syok septik, dan syok septik refraktori. Sindrom disfungsi multiorgan

merupakan komplikasi berat dari sepsis dan kondisi inflamasi lain yang

disebabkan oleh penyakit-penyakit kritis. Sindrom disfungsi multiorgan dikatakan

berhubungan dengan tingginya angka mortalitas. Istilah-istilah tersebut sempat

dibahas dalam sebuah konferensi konsensus terbaru dari The Society of Critical

Care Medicine dan The American College of Chest Physicians31dan dibahas lebih

lanjut dalam bab 76. Penyebab dasar kematian pasien-pasien di ICU kebanyakan

agak sulit untuk ditentukan, karena fungsi respirasi pada pasien ICU biasanya

dibantu dengan ventilator atau paru-paru artifisial, dan fungsi renal biasanya

digantikan oleh hemofiltrasi dan hemodialisis. Penyebab kematian terkadang

dapat berupa hipoksemi, hipotensi yang tidak dikoreksi, atau aritmia fatal yang

tiba-tiba. Mayoritas pasien ICU yang meninggal akibat infeksi berat,32,33biasanya

akan meninggal akibat dihentikannya terapi yang diberikan setelah mendapatkan

persetujuan kedua belah pihak, baik dari dokter yang merawat maupun keluarga


11/53

11

pasien sebagai konsekuensi kegagalan dalam penanganan sindrom disfungi

multiorgan persisten.

Tabel 75-2 menampilkan infeksi yang umum ditemukan, dan

membutuhkan perawatan lebih lanjut di unit perawatan intensif (ICU). Infeksi-

infeksi lain juga cukup penting karena efeknya yang cukup besar dalam dunia

kesehatan masyarakat, baik yang telah ada (tuberkulosis, malaria, dan AIDS),

maupun yang berpotensi untuk muncul seperti sindrom distres pernapasan akut,

maupun avian influenza, dan dirangkum dalam Tabel 75-3. Deskripsis sistematis

gambaran klinis dan terapi dari kondisi tersebut dibahas lebih lanjut dalam bab 17.

Pasien ICU sering menderita infeksi, termasuk infeksi yang didapatkan di

rumah sakit maupun infeksi nasokomial, dan kondisi tersebut berkontribusi

terhadap angka kematian yang cukup tinggi pada pasien dengan penyakit-penyakit

kritis. Pada laporan kasus yang telah dibahas sebelumnya, pneumonia

Pseudomonas aeroginosa dikatakan dapat menghambat pemulihan dari kondisi

sindrom distres pernapasan akut, dan cenderung memperpanjang durasi perawatan

ICU, dan meningkatkan waktu dependensi pasien terhadap ventilator. Untungnya,

pasien berhasil pulih dari ventilator-associated pneumonia yang dialami,

walaupun angka mortalitas yang didapatkan mencapai 20-50%.34 Infeksi

nasokomial sering disebabkan oleh bakteri-bakteri multiresisten yang ditularkan

oleh petugas kesehatan ke pasien, akibat penggunaan luas dari agen-agen

antimikroba.35,36 Penggunaan alat-alat yang membutuhkan waktu lama seperti

kateter vena sentral, tuba endotrakea, dan kateter urin dikatakan berkontribusi

terhadap terjadinya infeksi. Faktor-faktor tersebut dapat diminimalkan dengan

melakukan prosedur-prosedur standar yang terkadang jarang dilakukan, seperti

mencuci tangan, penggunaan sarung tangan dan jubah ketika memeriksa pasien,

perawatan berkala dari alat-alat yang digunakan dalam waktu yang lama, dan

penggunaan antibiotik yang tepat.37

Kebanyakan infeksi nasokomial sebenarnya muncul dalam bentuk cedera

iatrogenik yang dapat dicegah. Publikasi oleh The Institute of Medicine of the

Landmark Report To Err is Human-Building a Safer Health System,38 telah

memfokuskan organisasi-organisasi kesehatan untuk memaksimalkan efektifitas


12/53

12

dan keamanan dari perawatan ICU. Sebagai hasilya, telah terjadi peningkatan

jumlah penelitian yang dipublikasi dalam meningkatakan keselamatan pasien.

Selain itu, terdapat pula peningkatan kepatuhan terapi pada pasien dengan

penggunaan pedoman yang aman. Beberapa tahun kedepan, penggunaan

pelayanan ICU yang lebih aman diharapkan dapat memberikan efek yang nyata,

termasuk penurunan infeksi iatrogenik.39

Tabel 75-2

Jenis-jenis infeksi komunitas yang membutuhkan perawatan ICU

Infeksi komunitas Agen Etiologi

Pneumonia Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus

aureus, Moraxella catarrhalis, Patogen atipikal:

Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila

Peritonitis akibat

perforasi, nekrosis,

atau infeksi

supuratif

Flora usus: Coccus gram positif yang dominan pada daerah proksimal

(Streptococcus spp.,Enterococcus spp.,dan bakteri-bakteri

anaerob); Basil gram negatif (Eschercia coli, Enterobacter

spp.), bakteri-bakteri anaerob (Bacteroidesspp.) pada usus

halus dan usus besar

Kolesistitis akut,

kolangitis

Flora usus:Klebsiellaspp.,Enterobacterspp.,E.coli,Enterococcus

spp.,Bacteroidesspp., Clostridiumspp.

Kolitis difikel

klostridium

C.difficile: basil anaerob yang menghasilkan eksotoksin

Infeksi jaringan lunak

nekrotikans

Streptococcusspp.,Clostridiumspp., atau flora polimikrobial

Infeksi traktus urinarius Basil gram negatif usus:E.coli, Klebsiellaspp.,Proteusspp.

Endokarditis infektif Streptococcus viridans,Enterococcusspp., Staphylococcus aureus

Meningitis Streptococcus pneumoniae, hameophilus influenzae, Neiserria

meningitidisInfeksi virus Sitomegalovirs, virus herpes simpleks tipe 1 dan 2, hepatitis A, B,

dan C

Infeksi pada tubuh

dengan sistem

imun yang baik

Bakteri (mencakup mikobakterium), jamur (Candida spp.,

Aspergillusspp., Torulopsis glabrata), virus

(Sitomegalovirus, virus herpes simpleks, virus Epsteinn-

Barr), dan parasit.

Tabel 75-3

Infeksi yang menyebabkan ancaman kesehatan masyarakat

Penyakit Penyebaran Status sekarang Terapi


13/53

13

TB (bakteri) Droplet satu

individu ke

individu lain

14.000 kasus di Amerika

Serikat pada tahun 2003;

Masalah kesehatan

masyarakat yang cukup

besar di Afrika dan Asia;

Peningkatan prevalensi di

Eropa; Berhubungan dengan

HIV

Kombinasi antibakterial

dikatakan cukup efektif,

namun terdapat beberapa

kemungkinan terjadinya

resistensi

Malaria

(parasit

Gigitan nyamuk

Anopheles

Penyebaran ke daerah yang

hangat dan lembab;

Prevalensi tertinggididapatkan di sub-Sahara

Afrika

Pencegahan dan terapi

dengan klorokuin oral dan

quinin intravena; masihterdapat masalah resistensi

AIDS (virus) Darah dan

cairan tubuh,

seksual

Cukup banyak didapatkan di

Amerika Serikat; Merupakan

masalah kesehatan yang

cukup besar di Afrika, Asia,

dan Amerika Selatan

Terapi antiretroviral dapat

memperlambat

progresivitasnya, namun

tidak terapi ini tidak

tersedia secara universal

SARS (virus) Droplet satu

individu ke

individu lain

Menjadi wabah di tahun

2003; kurang didapatkan di

Amerika Serikat, dan

sekarang kasusnya sudah

tidak pernah dilaporkan

Terapi suportif

Avian flu Burung ke

manusia;

menyebar dari

satu individu ke

individu lain

Kasus yang terisolasi;

Merupakan wabah kecil di

Asia dan Eropa bagian timur

Terapi suportif

SARS: severe acute respiratory syndrome; TB: tuberkulosis

Syok

Istilah syok dijelaskan sebagai manifestasi patofisiologi dari gangguan

katastrofik yang menyebabkan gangguan perfusi ke organ-organ vital. Istilah ini

awalnya digunakan untuk menjelaskan hipotensi refraktori, sedangkan defenisi

terbaru dari syok ini adalah sebuah kondisi hipoperfusi jaringan yang disebabkan


14/53

14

oleh aliran darah yang rendah, agen toksik, atau keduanya, dimana sirkulasi gagal

untuk memenuhi kebutuhan metabolik dari sel. Pada kondisi awal, mekanisme

kompensasi neurohormonal masih dapat bekerja dan mempertahankan prefusi ke

organ-organ vital. Namun, jika tidak diberikan terapi suportif yang adekuat, maka

mekanisme kompensasi neurohormonal ini lama kelamaan akan kewalahan, dan

menyebabkan iskemi jaringan progresif yang berujung pada kondisi gagal organ.

Secara klinis, tanda dan gejala dari hipoperfusi organ akhir dapat berupa

perubahan status mental, hilangnya turgor kulit, ekstremitas yang dingin, oligouri,

asidemia, peningkatan konsentrasi laktat serum, dan penurunan saturasi oksigen

vena sentral atau campuran.

Syok diklasifikasikan berdasarkan etiologi dan pola karakteristik

hemodinamiknya. Syok hipovolemidisebabkan oleh kehilangan volume darah akut

20-25% dari volume darah sirkulasi akibat beberapa kondisi seperti perdarahan,

heat stroke, dan sekuestrasi cairan didalam tubuh akibat obstruksi usus. Secara

hemodinamik, terdapat penurunan tekanan darah arteri, tekanan vaskular sentral,

dan curah jantung. Syok kardiogenik disebabkan oleh gagal jantung primer.

Penyebab yang paling sering dari syok kardiogenik adalah infark miokard dan

komplikasi akutnya. Syok kardiogenik ditandai dengan hipotensi sistemik dan

curah jantung rendah yang digambarkan sebagai peningkatan atau adekuasi

volume darah. Kondisi tersebut dikarakterisasi dengan peningkatan tekanan vena

sentral dan tekanan desakan arteri pulmoner, atau indeks ekuivalen dari volemia.

Syok distributif ditandai dengan vasodilatasi generalisata, penyatuan vena, dan

redistribusi aliran darah sistemik, dan berhubungan dengan peningkatan curah

jantung. Hal ini dapat disebabkan oleh respon tubuh terhadap bakteri hidup di

dalam sirkulasi, dan produk bakteri tersebut selama syok septik, akibat mediator-

mediator inflamasi tanpa adanya infeksi, oleh komponen vasoaktif endogen

selama syok anafilaktik, atau karena hilangnya tonus vaskuler sebagai akibat dari

syok neurogenik atau perdarahan adrenal bilateral. Syok obstruktif berhubungan

dengan hambatan mekanik aliran darah vena dan/atau hambatan aliran arteri

keluar dari jantung, dimana hal ini dapat terjadi akibat tension pneumothotax,

tamponade perikardium, sindrom kompartemen abdominal, dan terkadang dapat


15/53

15

juga disebabkan oleh konsekuensi dari ventilasi tekanan positif iatrogenik dan

tekanan akhir autopositif akhir ekspirasi. Syok obstruktif ditandai dengan tekanan

darah sistemik yang rendah, curah jantung rendah, dan peningkatan tekanan

vaskuler sentral.

Syok traumatikmerupakan contoh model pengajaran yang sangat berguna,

karena kondisi ini dapat muncul bersamaan dengan manifestasi fisiologi yang

beragam, termasuk hipovolemi, hipoksemi, disfungsi miokard, vasodilatasi, dan

kegagalan neurologis, serta pola hiperdinamik setelah resusitasi volume darah.3

Pengontrolan perdarahan yang segera, pereda nyeri, penanganan hipotermi, serta

pemindahan pasien dengan cepat ke fasilitas kesehatan yang memadai, dikatakan

dapat mencegah syok, dan menurunkan angka mortalitas. Selain itu, pada

lingkungan rumah sakit, resusitasi cairan dan penanganan jalan napas yang sesuai,

waktu pemberian antibiotik, pembedahan yang terkontrol, dan perawatan ICU

dikatakan dapat mencegah onset syok dan meningkatkan angka pertahanan hidup.

Penilaian Kuantitas Severitas Penyakit Dan Hubungannya Dengan Kondisi

Akhir Pasien

Walaupun terdapat peningkatan kompleksitas dan jumlah ICU pada tahun

1970an, data yang mendukung efektifitas pelayanan ICU sampai sekarang masih

kurang. Penilaian kuantitas kondisi akhir pasien ICU memiliki beberapa tahapan

yaitu, pengoptimalan penggunaan sumber daya, analisis kualitas, pemberian

penjelasan kepada pasien, keluarga, serta dokter yang merawatnya mengenai apa

saja yang secara realistis dapat diharapkan dari perawatan ICU. Memprediksi

kondisi akhir pasien dengan melakukan beberapa pemeriksaan klinis kompleks

secara intrinsik tampaknya cukup sulit, karena variabilitas derajat penyakit yang

mendasari yang sering berubah seiring dengan waktu, sedangkan terapi yang

diberikan juga dapat berubah-ubah pada unit yang berbeda. Contohnya, sebuah

review dari tahun 1973 memperlihatkan bahwa angka kematian di beberapa ICU

bedah di Amerika Selatan bervariasi dari 2% sampai 44%; meskipun kualitas

perawatan telah bertanggung jawab atas beberapa perbedaan yang diamati dalam


16/53

16

tingkat kematian, tidak mungkin untuk menentukan ini pasti dari data yang

tersedia.

Perkembangan sistem penilaian Acute Physiology and Chronic Health

Evaluation (APACHE) oleh Knaus et al. dimulai pada tahun 1978 menggunaka

dana dari U.S. Health Care Financing Administration (Administrasi Pendanaan

Kesehatan Amerika). Tujuannya adalah untuk mengembangkan metodologi yang

lebih baik untuk mengukur keparahan penyakit pada pasien ICU. Hasilnya adalah

pengembangan yang komprehensif dan dari sistem penilaian prognostik yang

memperkirakan risiko pretreatment kematian pasien akut yang dirawat di rumah

sakit berdasarkan proses penyakit utama pasien, cadangan fisiologis mereka, dan

kontribusi keparahan akut penyakit tersebut yang ditentukan oleh kekacauan

parameter fisiologis penting.

Setelah validasi awal instrumen ini, APACHE asli, yang berdasarkan 33

potensi pengukuran fisiologis untuk menentukan tingkat kekacauan fisiologis, saat

ini menjadi lebih efisien yaitu 12 variabel fisiologis. Dengan perubahan lebih

lanjut dalam pembobotan untuk usia, definisi dan status kesehatan kronis, dan

apakah perawatan di ICU terjadi setelah operasi elektif, sistem yang dihasilkan

adalah sistem penilaian prognostik APACHE II. Selama dua dekade berikutnya,

sejumlah sistem lain telah dikembangkan dan divalidasi untuk membantu

memprediksi kelangsungan hidup, mengalokasikan sumber daya, dan

memverifikasi kualitas latihan kita. Masing-masing instrumen ini memiliki

kelebihan dan kekurangan. Namun, jelas bahwa kemampuan untuk

mengkategorikan pasien di awal program berdasarkan tingkat keparahan penyakit

mereka, walupun tidak sempurna, telah meningkatkan kualitas uji penelitian klinis

pada pasien sakit kritis, dan yang lebih penting, telah mencatat pasien yang

mempunyai prognosis jelek dengan skor yang sangat tinggi.

Respons Penderita/Host Selama Penyakit Kritis

Tubuh merespon cedera akut yaitu aspirasi isi lambung ke paru-paru

seperti dalam laporan kasus kami, atau infeksi bakteri, atau luka operasi dengan

cara yang reproduktif. Respon inflamasi lokal awal bertujuan untuk mengontrol


17/53

17

efek langsung dari cedera, dan menghasilkan sinyal dari berbagai sel di tempat

cedera yang mengaktifkan respons sistemik. Oleh karena itu, cedera dengan

keparahan yang tertentu memicu respon gabungan dari ujung saraf dan endotel

serta sel-sel imun, yang dengan cepat meluas ke seluruh organisme. Ketika respon

homeostatis yang digabungkan dengan intervensi tepat kami, mereka

memperbolehkan kami untuk mempertahankan atau mengembalikan fungsi organ-

organ vital, mempercepat perbaikan, dan melakukan penyembuhan serta

rehabilitasi. Ketika cedera menghambat proses regulasi penderita, atau ketika

intervensi kami tidak memadai atau terlambat, upaya untuk memelihara integritas

tubuh kewalahan oleh cedera dan disfungsi organ, dan kematian pun terjadi.

Waktu


18/53

18

Kompleksitas respon tubuh terhadap cedera dari waktu ke waktu

merupakan tantangan besar atas kemampuan kita untuk mengembangkan

pengobatan yang efektif yang akan menghambat perkembangan cedera traumatis,

inflamasi, dan infeksi untuk MODS dan kematian. Pandangan klasik dari "ebb"

(hypodynamic) dan fase "flow" (hiperdinamik) berikutnya dari respon

kardiovaskular dan metabolik terhadap cedera dimengerti dengan sederhana. Hal

ini berarti kemungkinan besar waktu dan intensitas respons kompleks sangat

bervariasi antara pasien, dan dipengaruhi oleh besarnya cedera, status fisiologis

pasien, dan terapi. Gambar 75-2 mengilustrasikan tiga urutan waktu hipotetis


19/53

19

evolusi penyakit kritis, menunjukkan pola yang berbeda dari aktivasi dan

penekanan sistem kekebalan tubuh setelah cedera menular. Meskipun dipelajari

secara menyeluruh dalam kasus sepsis, urutan kejadian mungkin berlaku untuk

peristiwa berbahaya lainnya, seperti setelah operasi besar, trauma, dan syok.

Pemeriksaan fisik setelah cedera serius dapat mengungkapkan perubahan

warna kulit dan turgor, suhu tubuh, tekanan darah arteri, pola pernapasan, dan

fungsi mental. Parameter lain yang mudah diukur yaitu produksi urin, defisit base

dan level laktat serum, mungkin juga abnormal. Temuan ini mungkin

Gambar 75-2. Respon inflamasi dan imunitas terhadap cedera: Hipotesis waktu yang

dibutuhkan pada 3 orang pasien. Pasien yang sehat dengan infeksi berat

(meningokoksemia, garis atas) memperlihatkan respon inflamasi yang cukup kuat;jika pasien ini dapat bertahan pada fase awal, akan terdapat periode hipoimun yang

singkat, dan kondisi pasien akan membaik sepanjang jalur pemulihan. Untuk pasien

yang malnutrisi dan sudah lanjut usia dengan infeksi sedang (diverkulitis akut, garis

tengah), respon inflamasi awal yang diberikan bersifat terbatas, dan jika infeksi tidak

diatasi dengan tepat, akan terdapat perpanjangan status hipoimun, dan dapat terjadi

kematian sebagai komplikasi infeksi lebih lanjut. Pasien dengan komorbiditas

signifikan (diabetes, obesitas, PPOK, dan pneumonia, garis bawah) memberikan

respon inflamasi awal yang tumpul, dan kondisi klinis didominasi oleh status

hipoimun, dimana resiko kematian akibat infeksi yang baru maupun infeksi persisten

terus meningkat.


20/53

20

mencerminkan respon homeostatis yang dikarenakan oleh cedera. Walaupun kami

menggambarkan karakteristik respon berbagai sistem organ secara terpisah, dalam

tubuh sistem ini sangat saling berhubungan dan memiliki karakteristik respon

tertentu yang sama, seperti mediator upregulation inflamasi. Disfungsi salah satu

sistem akan mengganggu fungsi organ lain, contoh sederhana adalah

pengembangan gagal ginjal fungsional (sindrom hepatorenal) yang dapat timbul

pada pasien sirosis dengan infeksi iintraabdominal.

Respon in fl amasi dan imunitas

Respon imun inflamasi memainkan peran sentral dalam evaluasi penyakit

kritis. Sistem kekebalan innate merupakan garis pertahanan pertama, namun baik

respon imun innate dan adaptifdiaktifkan oleh cedera dan infeksi.

Segera setelah cedera jaringan akut, berbagai mediator inflamasi

dilepaskan oleh mediator inflamasi oleh leukosit teraktivasikhususnya monosit

dan makrofagserta sel-sel endotel dan fibroblas. Mediator ini termasuk sitokin,

metabolit asam arakidonat, fraksi komplemen, berbagai protein fase akut, dan

oksigen serta nitrogen radikal bebas. Sitokin adalah kurir polipeptida kaskade

reaksi yang telah dipelajari secara ekstensif ini, dan telah diidentifikasi sebagai

mediator penting dari manifestasi fisiologis dan laboratorium dari inflamasi,

termasuk demam, leukositosis, hipotensi dan takikardi, perubahan status mental,

serta katabolisme. Tidak seperti hormon yang diproduksi oleh jaringan endokrin

khusus, sitokin tidak disimpan, dan peningkatan sitokin setelah cedera jaringan

mencerminkan transkripsi gen yang diregulasi, translasi, dan sintesis oleh sel-sel

imun dan/atau endotel yang aktif. Karakteristik dari jenis respon ini adalah bahwa

ia cenderung untuk memodulasi diri dengan mengatur ekspresi kedua sitokin baik

pro maupun anti-inflamasi dan reaktan fase akut. Maisih menjadi perdebatan alih

peran utama respon inflamasi dalam patogenesis penyakit yang sangat kritis.

Selama tiga dekade terakhir telah ada pandangan bahwa patogenesis cedera

traumatik dan infeksi didasarkan pada respon yang berlebihan dan tidak terkendali

kerugian awal ("cytokine storm") yang mengubah sistem pertahanan yang

menguntungkan ke pelaku yang sebenarnya, dan akhirnya menyebabkan penyakit


21/53

21

kritis. Tampilan menarik ini, yang diajukan oleh Lewis Thomas pada 1970-an dan

dilanjutkan oleh Bone pada 1990-an, mengarah pada pengembangan dan

pengujian banyak terapi yang ditargetkan atau termodulasi pada mediator

inflamasi, termasuk reseptor antagonis kortikosteroid dosis tinggi, ibuprofen,

antibodi terhadap endotoksin bakteri (lipopolisakarida [LPS]), TNF-, dan IL-1.

Namun, percobaan manusia dengan agen ini sebagian besar tidak berhasil.

Mengingat kompleksitas respon inflamasi, maka tidak mengherankan bahwa agen

yang menghambat aktivitas mediator tunggal mungkin tidak memberikan manfaat

yang cukup. Baru-baru ini, beberapa tingkat keberhasilan telah dicapai dengan

menambah zat individu atau jalur yang tampaknya kurang selama fase tertentu

penyakit kritis, dan memperlakukan hal tersebut seperti "ketidakcukupan relatif"

dengan equivalen alami atau sintetis dari zat yang kurang. Contoh strategi tersebut

akan dijelaskan dalam bagian berikutnya.

Sistem Saraf Pusat


22/53

22

Respon Sistem Saraf Pusat (SSP) terhadap cedera utama dan stres

melibatkan aktivasi sistem otonom serta interaksi dengan endokrin dan sistem

kekebalan tubuh. Respon neurohumoral klasik untuk cedera akut meliputi aktivasi

awal dari sistem simpatis otonom yang mengakibatkan takikardia, peningkatan

kontraktilitas miokard, takipnea, splanchnic dan vasokonstriksi kulit, serta

peningkatan ketersediaan substrat metabolik. Respon "berjuang-atau-terbang"

berhubungan erat dengan aktivasi jalur hormonal medula adrenal, axis hipofisis-

adrenal, hormon antidieuretic (ADH), dan angiotensin-aldosteron (lihat Respon

Hormonal dibawah); semua jalur fisiologis ini, dengan berbagai cara, cenderung

mempertahankan perfusi ke organ vital.

Otak juga berinteraksi dengan sistem kekebalan tubuh, dan pengamatan

eksperimen baru-baru ini telah mengidentifikasi jalur saraf vagus termediasi yang

Gambar 75-3. Jalur antiinflamasi kolinergik. Produk inflamasi dihasilkan dari lokasi

terjadinya cedera yang mengaktivasi sinyal neural yang kemudian berjalan ke nukleus

dari traktus solitarius. Dari lokasi tersebut, aktivitas vagal eferen (jalur antiinflamasi

kolinergik) akan menghambat pelepasan sitokin. Selain itu, vagal aferen juga dapat

berjalan ke hipotalamus dan menstimulasi pelepasan hormon adrenokortikotropik

(ACTH).


23/53

23

berpartisipasi dalam regulasi peradangan. Gambar 75-3 menunjukkan skema "

jalur anti-inflamasi kolinergik". Rangsangan inflamasi (termasuk LPS, TNF-,

dan IL-1) mengaktifkan serabut aferen visceral vagus yang mencapai beberapa

inti vagus di medula dan hipotalamus. Masukan saraf ini memunculkan respon

anti-inflamasi langsung yang dimediasi oleh otonom yang sama, sistem

parasimpatis. Aktivasi Eksperimental jalur antiinflamasi kolinergik menghambat

fungsi dan mengurangi ekspresi TNF selama endotoksemia melalui pengikatan

reseptor nikotinik pada makrofag. Pengetahuan tentang jalur antiinflamasi

kolinergik ini memiliki implikasi terapi: aktivasi eksperimental output vagus

dengan listrik dan farmakologis, stimulasi vagus telah menghambat aktivasi

makrofag dan pelepasan sitokin.

Respon Hormonal

Respon hormonal untuk cedera akut cenderung meningkatkan tekanan

pembuluh darah, menjaga volume sirkulasi darah, dan memberikan substrat untuk

metabolisme jaringan dan regenerasi. Jalur hormonal ini mencakup sintesis dan

pelepasan cathecolamines, ADH dan aldosteron-angotensin, prolaktin, hormon

pertumbuhan, dan hormon antiinsulin lainnya. Peran hormon ini dalam respon

akut sangat kompleks, dan pemahaman signifikan peran hormone ini telah

diperoleh selama beberapa dekade terakhir. Bukti terbaru menunjukkan bahwa

beberapa jalur ini mungkin menjadi kunci penentu kelangsungan hidup bagi

pasien sakit kritis, dan menyarankan mereka mungkin berhasil termodulasi

dengan farmakologi.

Output dari axis hipofisis-adrenal meningkat beberapa kali lipat sebagai

respons normal terhadap penyakit akut. Setiap kerusakan axis ini, baik di tingkat

prekursor, produk akhir (kortisol) atau reseptor seluler, menyebabkan respon yang

tidak efektif dan mungkin terkait dengan pengurangan peluang bertahan hidup.

Istilah insufisiensi adrenal relatifmengacu pada keadaan dimana axis hipofisis-

adrenal gagal untuk menaikkan respon yang cukup terhadap stres akut dan berat,

meskipun berfungsi secara memadai di bidang kesehatan. Sebuah uji coba

terkontrol secara acak baru-baru ini menunjukkan bahwa pengobatan dengan dosis


24/53

24

fisiologis kombinasi gluco- dan mineralokortikoid meningkatkan kelangsungan

hidup pada pasien dengan syok septik dan respon adrenal tertekan. Namun,

perdebatan masih terjadi atas pasien mana yang tepat untuk menggunakan

pengobatan steroid.

Demikian pula, ADH kurang disintesis dalam fraksi yang signifikan dari

pasien yang sakit kritis. Pemberian dosis rendah vasopressin, ADH analog

sintetik, tampaknya meningkatkan hemodinamik sistemik, mengurangi kebutuhan

untuk menanamkan obat vasopressor lain seperti norepinefrin, dan mungkin

meningkatkan perfusi lambung dan ginjal pada shock septik.

Bukti terbaru menunjukkan bahwa kontrol ketat kadar glukosa plasma

pada pasien sakit kritis dengan menyuntikkan insulin meningkatkan kelangsungan

hidup pada pasien bedah yang kritis. Insulin incretion tidak efisien dalam fase

awal penyakit kritis karena adanya peningkatan sintesis hormon seperti

katekolamin, glukokortikoid, glukagon, dan hormon pertumbuhan. Lonjakan

hormon antiinsulin meningkatkan ketersediaan glukosa ke jaringan selama waktu

kelaparan paksa; Namun, kadar glukosa darah tinggi yang dihasilkan dapat

dihubungkan dengan peningkatan kerentanan terhadap infeksi, imunosupresi, dan

kerusakan neurologis. Dalam uji klinis pada pasien ICU bedah jantung di Belgia,

Vandeberghe et al. menunjukkan bahwa dengan mempertahankan kadar gula

darah antara 80 dan 20 mg / dL melalui infus insulin terus menerus, mereka secara

signifikan menurunkan kemungkinan bakteremia, polineuropati kritis, dan

kematian. Penelitian ini dan penelitian lain yang lebih baru pada pasien ICU

medis telah banyak dikritik, tapi penelitian tersebut telah mempengaruhi cara kita

memperlakukan hiperglikemia di ICU. Studi waktu dan studi tambahan harus

mengarah pada praktek yang seragam untuk beberapa tahun ke depan.

Respon Hemodinamik

Respon hemodinamik terhadap cedera telah banyak diteliti dengan

memantau tekanan vascular central, curah jantung, dan indeks pengiriman oksigen

dan konsumsi. Vasokonstriksi sistemik biasanya mendominasi periode segera

setelah cedera akut, kemungkinan besar sebagai respon terhadap hipovolemia


25/53

25

intravaskular dari perdarahan atau penyerapan cairan tubuh diluar kompartemen

vaskular. Setelah normovolemia dipulihkan, pola hiperdinamik curah jantung

yang tinggi dan tekanan darah normal-ke-rendah terjadi setelahnya. Tingkat

respon hiperdinamik ini bervariasi tergantung jenis dan besarnya cedera. Penting

untuk dicatat bahwa keadaan hiperdinamik juga terjadi pada kondisi lain, seperti

hipertiroidisme, sirosis hati, dan arteriovenosus dengan fistula yang besar, bahkan

jika tidak ada cedera akut dan/atau peradangan.

Respon hiperdinamik ini dapat menjadi bagian dari Sindrom Respons

Inflamasi Sistemik/Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) yang

berhubungan dengan cedera akut dengan berbagai etiologi, dan disebabkan oleh

pelepasan sitokin dan mediator inflamasi lainnya seperti prostaglandin, bradikinin,

dan fraksi komplemen. Manifestasi kardinal SIRS terdiri dari hyper- atau

hipotermia, takikardi, leukositosis atau leukopenia, dan hiperventilasi. Selain itu,

sejumlah tanda dan gejala, seperti hipotensi, kelainan koagulasi platelet, dan

perubahan status mental, merupakan ciri khas dari SIRS, meskipun masing-

masing diambil secara individual sehingga tidak memiliki spesifisitas yang baik

sebagai tanda diagnostik maupun sebagai titik akhir untuk menentukan terapi.

Vasodi latasi Sistemik, Peradangan, dan Koagulasi: Endotel ium

Sejumlah zat diyakini bertanggung jawab atas penurunan tonus pembuluh

darah sistemik yang merupakan bagian dari respon hiperdinamik. Endotel

pembuluh darah memainkan peran penting pada keadaan inflamasi dan

prokoagulan yang merupakan hasil dari cedera traumatik atau infeksi akut (lihat

Respon Imun Inflamasi di atas). Endotelium memberikan kontribusi pada

pemeliharaan homeostasis dalam berbagai cara, termasuk pencegahan koagulasi,

pengaturan tonus pembuluh darah dan permeabilitas serta orkestrasi dari migrasi

leukosit ke dalam jaringan dengan ekspresi molekul adhesi. Gambar 75-4 adalah

skema interaksi antara stimulus inflamasi, endothelium, dan leukosit.

Segera setelah trauma, terjadi regulasi adhesi ekspresi molekul pada

endotel sel dan leukosit yang berefek peningkatan interaksi endotel sel-leukosit

dan migrasi leukosit melintas dinding pembuluh darah ke jaringan sekitar.


26/53

26

(Gambar 75-4). Trauma langsung dan mediator inflamasi menyebabkan endotel

kehilangan substans antikoagulannya; terjadi ketidakseimbangan konkomitan

antara thrombin dan plasmin, dan peningkatan perlengketan platelet, yang secara

lanjut menyebabkan pembentukan klot pada permukaan endothelial. Aktivasi

sistem koagulasi sebagai respon terhadap stressor dapat memicu disseminated

intravascular coagulation (DIC), pembentukan fibrin pada intravaskuler,

penurunan aktivitas fibrinolitik, dan thrombosis luas. Meskipun sindrom

thrombosis vaskuler dalam jarang terjadi, DIC biasanya memberikan tantangan

klinis yang rumit dikarenakan adanya konkomitan terhadap thrombosis dan

koagulopati. Sistem koagulasi telah menjadi fokus pengobatan pada pasien

dengan sepsis dan syok sepsis. Antitrombin III dan protein C keduanya

merupakan antikoagulan yang dijaga dalam fase aktif oleh aktivitas endothelial,

dan diturunkan pada kondisi stress semisal SIRS dan sepsis. Meskipun percobaan

klinis mengenai pemberian terapi antitrombin III sepertinya tidak memuaskan,

pembeerian protein C rekombinan manusia (drotrecogin-a) secara signifikan

meningkatkan angka keberhasilan dari pasien penyakit kritis dengan sepsis berat

dan syok sepsis sebesar 6%.

Endotel mampu memproduksi beragam mediator yang mempunyai fungsi

yang juga beragam. Beberapa mediator mempunyai efek multipel, seperti protein

C, mediator vasodilator seperti gas NO dan prostasiklin (keduanya juga

membatasi agregasi platelet), dan vasokonstriktor endotelin, kesemuanya

mempunyai efek poten vasoaktif dan substans imunologik. NO diproduksi oleh

sel endothelial melalui isozyme nitric oxide synthase (NOS-3, endhotelial nitroc

oxide synthase (eNOS)). Setelah terjadinya stimulasi oleh beberapa sebab, terjadi

regulasi dari bentuk NOS (NOS-2, Inos), yang menghasilkan produksi NO, dan

berkontribusi pada vasodilatasi yang terjadi pada proses sistemik inflamasi berat.

Aktivasi sel-sel endothelial juga berefek pada produksi mediator yang mempunyai

efek sebaliknya, seperti endotelin, yang dapat menimbulkan vasokonstriksi

sedangkan NO menimbulkan vasodilatasi. Ketika induksi iNOS terlalu berlebihan,

seperti pada keadaan syok sepsis, vasodilatasi masif dari sindrom hiperdinamik

berakibat pada hipotensi dalam yang dapat mengganggu perfusi ke jaringan vital


27/53

27

dan emnimbulkan MODS dan kematian (lihat bab 76). Vasodilatasi akibat

nitrikoksida telah dicegah dengan pemberian non-spesifik NO inhibitor seperti

methylen blue , L-nitroarginine methyl ester (L-NAME), dan N-methyl-arginine

hydrochloride . Meskipun begitu, strategi klinis ini tidak berhasil, kemungkinan

diakibatkan pentingnya penggantian isoenzim dari NO yang juga menghambat

senyawa non-selektif ini.

Respon metaboli k

Respon metabolik terhadap trauma dicirikan adanya hiperkatabolisme dan

peningkatan eksresi nitrogen urin. Ketika resusitasi hemodinamik awal dan

stabilisasi telah dicapai, substrat digunakan untuk meningkatkan perbaikan

jaringan dan perlindungan fungsi organ vital. Jaringan yang tidak mempunyai

cadangan energi resting , seperti lemak dan otok skelet, mengeluarkan nutrient

dari simpanan (glukosa dan asam lemak), atau menghancurkan protein untuk

menyediakan energi untuk organ viseral. Kadar yang tinggi dari katekolamin yang

bersirkulasi hidup berdampingan dengan respon metabolic ini. Epinefrin, memicu

Gambar 75-4. Adesi leukosit skematik terhadap endotel teraktivasi selama proses

inflamasi. Leukosit awalnya ditambatkan dan bergulir sepanjang endotel predominan

melalui interaksinya dengan selektin. Ketika reseptor integrin leukosit pada endotel

teraktivasi dan berikatan ke ligan pada matriks ekstraseluler, maka akan terjadi migrasi

leukosit antara sel-sel endotel. Sinyal dari reseptor integrin juga memodulasi


28/53

28

glikogenolisis pada otot dan hati, lipolisis dan ketogenesis pada jaringan adipose,

dan glukoneogenesis di hati. Proses ini menyediakan energi yang dibutuhkan untu

metabolism yang tinggi selama fase pemulihan. Sebagai tambahan, epinefrin

memicu resistensi insulin pada otot skelet, yang juga memicu berkembangnya

hiperglikemi. Seperti kebanykan respon hemostatik, keadaan katekolaminergik

yang tinggi ini mempunyai efek berkebalikan; meskipun katekolamin memicu

pemulihan dan kesembuhan, kadar katekolamin yang tinggi dapat mengakibatkan

katabolisme yang berlebihan, hiperglikemia, kelemhana otot, dan berkurangnya

pertahanan tubuh host. Suatu studi klinis yang dilakukan pada anak-anak dengan

luka bakar akut menunjukkan adanya efek menguntungkan dari pemblokiran

respon katekolaminergik pada luka bakar akut. Karena anak-anak dengan luka

bakar memerlukan metabolism yang lebih tinggi, masih merupakan hal yang tidak

pasti apakah keuntungan ini dapat diaplikasikan pada pasien kritis dewasa tanpa

luka bakar.

Respon seluler terhadap luka

Pada tingkatan jaringan, kemampuan untuk hidup atau mati dapat secara

sederhana disimpulkan pada kemampuan tubuh untuk mensuplai jumlah oksigen

yang adekuat dan nutrisi (semisal glukosa) untuk respirasi seluler dan

menghilangkan hasil samping metabolisme (C02dan toksin). Kedua hal tersebut

tampak merupakan titik ahir yang cukup sederhanayang dicapai melalui proses

kompleks yang cukup hebat. Berikut akan dibahas mengenai beberapa aspek yang

relevan terhadap cedera akut, baik traumatik, inflamasi, maupun infeksi.

Respon seluler terhadap trauma

Perluasan kerusakan yang disebabkan oleh trauma (sejumlah energi yang

bertanggung jawab terhadap dampak dan ukuran luka) dikatakan dapat

menentukan prognosis segera dari pasien. Perdarahan yang tidak dapat terkontrol

dapat menyebabkan kematian dini, dimana kegagalan kontrol eprdarahan ini dapat

dikarenakan penggunaan strategi penyelamatan yang sangat sederhana seperti


29/53

29

turniket dan transpor segera, bukan perawatan ICU. Cedera non-akut yang bersifat

lethal dan kompleks dapat berkembang seiring dengan waktu, dan kondisi akhir

pasien akan bergantung oada adekuasi respon endogen terhadap cedera tersebut,

dan kemampuan untuk memberikan terapi suportif dengan berhasil.

Respon akut tubuh terhadap cedera trauma membutuhkan bangkitan sinyal

yang memberikan informasi mengenai adanya ancaman ke bagian tubuh lain.

Sinyal berbahaya tersebut dapat melibatkan prodak dari jaringan nekrotik dan

perubahan lokal pada pH dan temperatur, aktivasi sel endotel, monosit, dan

makrofag untuk menghasilkan dan melepaskan mediator-mediator radang.

Pembentukan dan pelepasan sitokin terjadi dalam beberapa menit setelah cedera,

dan memfasilitasi respon sistemik yang memberikan beragam manifestasi klinis.

Pemeriksaan dini level sitokin plasma pada pasien bedah dan trauma

mengindikasikan bahwa derajat peningkatan IL-6 yang merupakan respon paling

dini, berhubungan dengan derajat cedera yang terjadi.9,87 Selain sintesis dan

pelepasan sitokin yang segeram reseptor solubel dan mediator antagonis juga

dilepaskan setelah trauma, dan kemudian memodulasi efek dari sitokinm serta

menginisiasi anti-inflamasi kompetitif dan respon imunosupresif.88,89

Keseimbangan antara aktivasi dan supresi inflamasi berlanjut selama periode

penyakit kritis berlangsung, dan cenderung memberikan dampak evolusi terhadap

pemulihan atau kematian.90Pemahaman yang lebih baik mengenai keseimbangan

antara respon proinflamasi dan respon anti-inflamasi dikatakan dapat membantu

dalam menemukan strategi terapi yang efektif. Trauma berat dan pembedahan

dapat berujung pada kondisi anergi dan imunosupresif, sehingga dapat

meningkatkan kecenderungan pasien untuk mengalami infeksi nasokomial yang

merupakan penyebab tersering dari morbiditas dan perpanjangan durasi perawatan

ICU.91

Infeksi

Sama seperti pada cedera trauma, dimana kerusakan yang terjadi dapat

memicu respon tubuh, sejumlah mikroorganisme patogenik juga dikatakan dapat

memicu respon inflamasi sistemik tubuh, yang bermanifestasi dalam bentuk yang


30/53

30

paling berat, seperti syok septik. Respon tubuh terhadap infeksi diinisiasi oleh

interaksi antara komponen struktural dari organisme yang menginvasi (pola

molekuler patogen) dan sel-sel imun tubuh. Semua kelas mikroba memiliki pola

molekuler patogen, termasuk bakteri gram negatif dan gram positif, jamur, virus

dan parasit, walaupun jenis pola molekuler tersebut bervariasi satu sama lain.

Contohnya, bakteri gram negatif memiliki endotoksin (LPS) pada lapisan luar sel

membrannya. LPS merupakan toksin bakterial poten yang dikatakan memiliki

peran penting dalam sepsis gram negatif. Bakteri gram positif tidak memiliki LPS,

namun memiliki pola molekuler patogen jenis lain yang memiliki efek radang

seperti peptidoglikan dan asam lipotekoik. Pola molekuler patogen jenis lain

meliputi asam-asam nukleat pada bakteri dan virus, dan zimosan pada jamur.

LPS merupakan pola molekuler patogen yang paling mudah dikenali, dan

paling banyak dipelajari. LPS meupakan kompleks glikolipid pada lapisan luar

membran dari dinding sel bakteri gram negatif. Injeksi LPS ke hewan percobaan

dan manusia relawan akan menyebabkan inflamasi dan respon-respon lain yang

mirip dengan yang terjadi pada pasien sepsis. Karena LPS memiliki toksisitas

yang cukup tinggi, pola molekuler tersebut sudah dijadikan target dari terapi

selama beberapa dekade terakhir. LPS terdiri atas domain lipofilik (lipid A) dan

untaian polisakarida yang bervariasi pada bakteri-bakteri yang berbeda. Karena

lipid A umumnya ditemukan pada semua jenis bakteri, maka beberapa straegi

terapi telah menargetkan lipid A dari LPS untuk perkembangan antibodi. 92

Walaupun percobaan klinis memberikan hasil yang cukup menjanjikan, namun

percobaan klinis fase 3 gagal untuk memberikan perkembangan yang signifikan

pada pasien yang diberikan antibodi antilipid A. Walaupun LPS merupakan toksin

yang sangat poten, namun LPS tidak ditemukan pada sejumlah besar

mikroorganisme yang menyebabkan sepsis, sehingga mengindikasikan bahwa

komponen mikrobial lain berkontribusi terhadap patogenesis dari sepsis.

Mediator tubuh yang bervariasi termasuk mediator solubel pada darah,

reseptor permukaan sel, dan jalur sinyal intraseluler, terlibat dalam aktivasi radang

yang dipicu oleh pola molekuler patogen. Contohnya, LPS yang berikatan pada

protein dan monosit pada permukaan antigen CD1493akan berikatan dengan LPS,


31/53

31

dan terlibat dalam inisiasi respon inflamasi terhadap LPS. CD14 memegang

peranan penting dalam aktivasi sel-sel imun yang diinduksi oleh LPS, dan

memiliki ikatan membran serta bentuk yang solubel. CD14 solubel dibutuhkan

untuk aktivasi sel CD14 negatif yang diinduksi oleh LPS.94CD14 juga memegang

peranan penting dalam interaksi sel oleh pola molekuler patogen bakteria gram

positif, seperti peptidoglikan.95

Selama beberapa dekade terakhir, terdapat pemahaman mengenai

mekanisme inflamasi yang dipicu oleh mikroorganisme. Walaupun

mikroorganisme memiliki pola struktural yang berbeda-beda, namun respon

inflamasi terhadap komponen mikroba yang berbeda dimediasi oleh reseptor dan

jalur intraseluler yang sama. Toll-like receptor(TLRs) dapat mengenali beberapa

kelas dari pola molekuler patogen dan merupakan mediator proksimal yang

penting dalam proses inflamasi selama terjadinya infeksi. TLRs secara

evolusioner menjaga reseptor imun tubuh yang didapatkan baik pada insekta

maupun mamalia. Reseptor tersebut digolongkan kedalam pattern recognition

receptor (RRRs) yang dapat mengenali pola umum dari komponen

mikroorganisme. Reseptor Toll awalnya ditemukan pada Drosophila

melanogasterpada tahun 1985, dan dikatakan cukup penting secara embriologis

dalam polaritas dorsoventral.96,97 Secara subsekuensial, reseptor toll Dorsophila

dibutuhkan untuk menimbulkan respon imunitas terhadap Aspergillus.98 TLRs

mamalia ditemukan pada tahun 1998. TLR4 diidentifikasi sebagai reseptor LPS,

berdasarkan studi yang dilakukan menggunakan rantai DNA tikus percobaan yang

diketahui bersifat hiporesponsif terhadap efek dari LPS, tapi memiliki

kecenderungan yang cukup tinggi untuk terkena infeksi.99Pada tahun yang sama,

TLRs 1-5 pada manusia kemudian dikloning, dan diatur sedemikian rupa sehingga

terlibat didalam proses imunitas berdasarkan homologi sekuensial dengan reseptor

toll Dorsophila.100 Karena pada waktu itu TLRs mammalia multipel telah

diidentifikasi, maka masing-masing TLR akhirnya mengenali pola molekuler

patogen yang berbeda-beda. Contohnya, TLR2 memediasi efek dari lipoprotein

mikrobial, peptidoglikan, asam lipotekoik, dan zimosan, yang merupakan

komponen dari jamur; TLR3 berespon terhadap rantai ganda RNA; TLR4


32/53

32

memediasi efek dari LPS; TLR5 memeberi respon ke flagelin; TLRs7 dan 8

mengenali stran RNA tunggal; dan TLR9 mengenali DNA yang unmethylated.

Pemahaman yang luas mengenai struktur TLR dan jalurnya telah banyak

berkembang sejak awal kemunculannya (gambar 75-5). TLR merupakan protein

transmembran dengan dua domain utama. Ekstraseluler amino-terminal yang

mengandung leusin dan juga terlibat pada proses PAMP. Intraseluler karboksi-

terminal domain reseptor IL-1 (TIR) dibutuhkan dalam proses intraseluler.

Kebanyakan TLR member signal secara eksklusif melalui molekul adapter

MyD88, yang selanjutnya dapat mengakibatkan transkirpsi factor nuclear KB (NF-

KB) translokasi ke nucleus, yang memicu transkripsi gen inflamasi, yang

selanjutnya memicu produksi sitokin-sitokin dan mediator inflamasi lainnya.

TLR3 memberi sinyal melalui molekul adapter yang berbeda dari MyD888 dan

selanjutnya memicu translokasi nuclear dari interferon regulatory factor 3(IRF 3)

dan peningkatan regulasi dari gen-gen B-interferon. TLR4, reseptor LPS, member

sinyal mealui kedua jalur. Diyakini bahwa dengan jalur koordinasi yang berbeda

dari beragam TLR, maka host kemudian mampu membedakan antara infeksi yang

berbeda tipe dan menyusun respon imun yang sesuai untuk beberapa kuman

pathogen.


33/53

33

Karena kebanyakan PAMP memberi sinyal melalui NF-kB, maka

memblok NF-KB sepertinya merupakan strategi yang potensial untk terapi

antisepsis. Meskipun pada percobaan hewan inhibisi endotoksemia murni dari

NF-KB telah menunjukkan hasil mampu meningkatkan keberhasilan dan

membatasi kerusakan organ, masih belum ada penjelasan pasti mengenai efekmenguntungkan pembatasan NF-KB yang didemonstrasikan pada model bakteri

sepsis hidup seperti infeksi peritonitis dari ligasi caecum dan punksi. NF-KB juga

mempunyai jaringan dan fungsi yang bergantung pada waktu, dan inhibisi global

sepertinya strategi yang sangat non-selektif yang mampu berinteraksi dengan

efek menguntungkan dari mediator ini.

Seperti pada semua sistem biologis, pemberian sinyal interseluler pada

fase awal inflamasi dan infeksi adalah sangat berlebihan. Sebagai tambahan pada

Gambar 75-5. Gambaran TLRs (toll-like receptor) dan skema jalur sinyal dari TLR.

TLRs mengenali komponen mikroorganisme dan secara sentral terlibat dalam respon

imun seluler selama proses infeksi. Aktivasi TLRs menyebabkan produksi dari

beberapa mediator radang dini seperti sitokin tumor necrosis factor (TNF) dan

interleukin (IL)-6, dan pada beberapa kasus diikuti dengan produksi interferon-.


34/53

34

TLR, reseptor imun lain dan jalur sinyal juga sepertinya penting pada pengenalan

dan pemberian respon pada infeksi, termasuk reseptor NOD, reseptor hewan, dan

dektin. Tolong berpedoman pada kajian yang terbaru untuk diskusi yang lebih

mendalam.

Imunomodulasi : dari respon peradangan hingga imunosupresi

Dalam 30-90 menit pertama setelah terpapar pada LPS, sel-sel

mononuclear melepaskan sitokin proinflamasi seperti TNF-a, IL-6, dan IL-1B.

Hal ini mengaktivasi kaskade peradangan yang menstimulasi produksi lebih lanjut

dan pelepasan sitokin, kemokin, mediator lipid, dan radikal bebas, yang

kesemuanya terlibat dalam migrasi dan adesi leukosit pada kerusakan jaringan.

Respon inflamasi yang mirip dapat dipicu melalui semua stressor yang dijelaskan

pada pembahasan sebelumnya pada bab ini. Kegagalan pada terapi awal yang

bertujuan memblok aspek dari respon inflamasi, seperti injeksi kortikosteroid

dosis tinggi, TNF antagonis, IL-1 reseptor antagonis, dan non-isozim-spesifik

inhibitor dari sintesis NO, telah memicu para peneliti untuk mencari pemahaman

yang lebih dalam mengenai kompleks yang rumit ini dan sistem yang berlebihan.

Ada banyak sekali bukti untuk mendukung konsep imunomodulasi, yaitu,

keseimbangan antara aktivasi dan supresi sistem imun, selama masa penyakit

kritis. Ada teori yang mempertanyakan bahwa ada kemungkinan terjadi

imunoparalisis, dimana host mempunyai respon imun yang tidak adekuat terhadap

mikroorganisme, memainkan peran penting pada tingkat morbiditas dan mortalitas

yang menyangkut trauma maupun infeksi. Mediator antiinflamasi dan respon

seluler yang terganggu dipercaya mampu membawa pasien kepada infeksi

nosokomial dan mungkin saja MODS. Pada beberapa waktu setelah awal

terjadinya fase proinflamasi setelah trauma maupun infeksi, antagonis dari sitokin

proinflamasi dihasilkan. Imunosupresi diyakini terjadi ketika respon ini

menggantikan fungsinya yaitu mengebalikan balans imunologik. Hal ini

digambarkan melalui studi yang mengindikasikan bahwa darah dari pasien sepsis

telah menurunkan jumlah produksi sitokin yang dipicu kerja LPS, tidak seperti

darah dari pasien lain. Anergi, atau ketidakmampuan sel T untuk berproliferasi


35/53

35

dan mensekresi limfokin, terkadang diobservasi pada trauma berat dan pasien

sepsis. Pada kasus trauma, adanya penurunan jumlah sel T mungkin saja

merupakan hasil dari interaksi antara sel T dan mediator imunosupresif seperti IL-

10. Regulator sel T (T-reg) yang merupakan elemen penting pada keseimbangan

imunologik normal, memainkan peran penting dalam imunosupresi yang terjadi

akibat luka bakar.115,117

Pada infeksi akut, imunitas bisa terganggu akibat apoptosis dari sel T

limfosit118 dibanding nekrosis sel itu sendiri. Terminologi nekrosis mengacu

pada kematian sel yang tidak disengaja, sedang terminology apoptosis mengacu

pada kematian yang telah direncanakan atau diprogramkan. Sebagai perbandingan

dari nekrosis sel (kematian sel yang tidak terprogram), yang secara umum

mempunyai efek menstimulasi sistem imun, apoptosis (kematian sel yang

terprogramkan) dapat memicu pengeluaran sitokin antiinflamasi yang berefek

terjadinya imunosupresi. Telah digambarkan bahwa limfosit B, limfosit CD4, dan

sel dendritik mengalami apoptosis, namun limfosit T CD8 atau sel NL (Natural

Killer) tidak mengalami apoptosis.118 Setelah berkurangnya sel sel T CD4 , bagian

besar pada sel ini yang mengalami pemulihan adalah T-reg dan bukan T-helper

(Th).119 Sel T-reg (lihat gambar di atas) mempunyai efek regulasi negatif yang

multiple pada sistem imun, dan dapat berkontribusi terjadinya imunosupresi.

Pentingnya sel imun untuk mengadakan apoptosis pada kasus sepsis juga telah

ditunjukkan pada percobaan pada binatang. Strain dari tikus yang memproduksi

protein antiapoptosis Bcl-2 dilindungi dari kerusakan setelah terjadinya sepsis

intraabdominal yang diakibatkan punksi dan ligasi caecum.

Dengan adanya imunosupresi tingkat lanjut setelah terjadinya trauma, para

pasien penyakit kritis menjadi target terjadinya infeksi nosokomialyang dapat

berakibat kegagalan organ yang fatal bahkan kematian.

Gangguan metaboli k dan hi poksia ditopatik

Pasien penyakit kritis dapat memicu terjadinya gangguan metabolic yang

berakibat ketidakmampuan dalam mengadakan energy yang cukup untuk menjaga

hemostasis. ATP merupakan bahan bakar dasar utama untuk respirasi tingkat sel.

Mitokondria merupakan tempat utama produksi ATP secara aerobic. Hasil akhir


36/53

36

berupa piruvat, sebuah produk hasil metabolism glukosa, digunakan dalam siklus

asam sitrat untuk memproduksi agen yang mampu menurunkan nikotinamid

adenine dinukleotida (NADH) atau flavin adenine dinukleotida (FADH2) dan

menyediakan aliran electron yang diperlukan untuk mensintesi ATP melalui

fosforilasi oksidatif. Akhirnya, 36 atau 38 mol ATP dihasilkan dari oksidasi 1 mol

glukosa. Sebaliknya, glikolisis anaerobik terjadi di sitoplasma dan hanya

menghasilkan 2 mol ATP per mol glukosa, dengan hasil samping berupa asam

laktat dan etanol. Pada penyakit kritis, kegagalan untuk menghasilkan jumlah

ATP yang adekuat dapat berakibat disfungsi organ dan seluler.

Beberapa studi menjelaskan bahwa berkurangnya produksi ATP pada

pasien sepsis, dan rendahnya level ATP pada jaringan pada pasien penyakit kritis

yang sepsis dan meninggal, ketika dibandingkan dengan mereka yang selamat.

Salah satu alasan kegagalan memproduksi pasien pada pasien penyakit kritis

adalah adanya distribusi oksigen ke jaringan vital yang tidak adekuat, yang

merupakan akibat dari oksigenasi dan perfusi yang buruk. Selama masa SIRS dan

syok sepsis beberapa factor dapat mengurangi perfusi jaringan, termasuk keadaan

sirkulasi performa jantung, hipoksemi akibat trauma paru-paru yang akut,

vasokontriksi akibat terpacunya pelepasan mediator vasopresor, dan atau

koagulasi yang menyebabkan obstruksi mikrovaskuler.

Hipoksia sitopatik

Hipoksia sitopatik juga merupakan factor penting dalam terjadinya

kegagalan memproduksi ATP yang adekuat karena ketidakmampuan sel untuk

menggunakan oksigen yang tersedia. Studi klinis dan eksperimental menunjukkan

bahwa tekanan oksigen di jaringan selama sepsis terkadang lebih tinggi

disbanding pada masa non-sepsis.Disfungsi mitokondrial diperkirakan merupakan

penyebab yang mendasari adanya diskoneksi yang nyata antara tekanan oksigen di

jaringan, yang biasanya adekuat, dan rendahnya kadar ATP. Disfungsi

mitokondria dilaporkan terjadi pada sel yang terekspos oleh makrofag, sitokin

proinflamasi, LPS, dan infeksi. Beberapa factor dapat berkontribusi dalam

terjadinya disfungsi mitokondria pada trauma akut, termasuk produksi NO dan


37/53

37

oksigen reaktif sepsis. Dosis rendah LPS dapat meningkatkan aktivitas RNA

messenger pada jaringan pencernaan pada hewan percobaan, dan konsentrasi NO

fisiologik dapat membatasi aktivitas oksidase sitokrom dengan jalan melakukan

kompetisi dengan oksigen. Sebagai tambahan, NO dapat merusak mitokondria

dengan memproduksi peroksinitrit ketika bereaksi dengan oksigen molekuler dari

anion superoksida. Peroksinitrit merupakan agen oksidasi dan nitrat yang poten,

yang dapat membatasi aktivitas mitokondria. Mitokondria biasanya mampu

memproduksi kadar basal yang rendah dari anion superoksida yang dapat

menignkat selama fase inflamasi. Adanya peroksinitrit dikaitkan dengan inhibisi

mitokondria, kerusakan DNA, dan aktivasi poli-(ADP ribose)-polimerase (PARP),

suatu enzim yang berfungsi memperbaiki kerusakan DNA stran tunggal. Aktivasi

PARP mampu berefek pada kegagalan energi akibat berkurangnya bentuk

teroksidasi dari nikotinamid adenine dinukleotide (NAD+) dan NADH, yang

merupakan donor elektron penting pada fosforilasi oksidatif mitokondria.

Kegagalan Organ, Kemampuan Bertahan Hidup, dan Kematian

Untuk sekarang hanya terdapat pemahaman yang terbatas mengenai

adanya disfungsi organ selama terjadinya penyakit kritis. Sebuah studi dengan

autopsy pada pasien yang meninggal akibat sepsis menunjukkan adanya

ketidakselarasan antara manifestasi klinis dan hasil histologist pada beberapa

organ. Pada jantung, tidak ditemukan bukti histologist adanya kerusakan miosit

meskipun terjadi berkurnagnya kontraktilitas yang secara umum dapat terlihat

secara klinis; pada ginjal hanya terdapat kerusakan fokal dengan glomerulus yang

masih terjaga dan arsitektur tubuler meskipun telah terjadi kerusakan akut yang

mengganggu fungsi ginjal. Lebih jauh, kebanyakan pasien yang selamat dari syok

sepsis mengalami pemulihan fungsi-fungsi dasar dari janutng, paru-paru, dan

ginjal yang mengindikasikan bahwa faktor reversibel, berperan dalam disfungsi

organ. Serupa dengan hal ini, kematian akibat sepsis juga belum dapat dipahami

dengan baik. Seperti yang telah dibahas pada awal bab ini, kematian pada pasien

dengan penyakit kritis terjadi kebanyakan karena ketidakpedulian pada terapi


38/53

38

disbanding yang diakibatkan oleh syok refrakter, hipoksia yang ekstrim, atau

aritmia malignan.

Mekanisme dari kegagalan organ pada penyakit kritis dideskripsikan

secara detail pada bab 76. Di sini, kami menyediakan skema mengenai kejadian

patofisiologik yang terjadi selama berkembangnya penyakit kritis. Pada tahap

selanjutnya, pendekatan terapeutik yang berbeda dapat berguna untuk

memengaruhi kemajuan penyakit menjauhi kematian (Gambar 75-6).

Awalnya, penggunaan stress harus dilawan dengan resusitasi yang

merupakan terapi dengan tujuan paling dini, menjamin bahwa tidak akan terjadi

hipoksia jaringan. Namun demikian, prinsip ini juga bukanlah nilai universal,

penggunaan terapi cairan terbatas telah berhasil menunjukkannya pada beberapa

pasien trauma.2 Pada laporan kasus kami, adanya hipertensi pulmoner dan

insufisiensi ventrikel kanan secara lebih lanjut menambah tingkat kesulitan dari

manajemen terapi resusitasi, memicu penggunaan monitoring infasif melalui

Gambar 75-6. Paradigma evolusi penyakit kritis yang diajukan


39/53

39

kateter arteri pulmoner, yang sebaiknya tidak secara rutin digunakan sebagai

terapi ARDS.140

Lebih lanjut, terapi yang memicu terjadinya respons alamiah terhadap

trauma akut, seperti injeksi protein C yang telah diaktifkan spserti yang telah

dilakukan pada laporan kasus kami, dapat meningkatkan kondisi pasien pada

kebanyakan pasien-pasien kritis. Ke depannya, terapi yang terfokus pada proteksi

mitokondria, seperti pemberian PARP inhibitor, superoksida, peroksinitrit hewan,

atau NOS-2 selektif inhibitor, dapat mencegah efek sitopatik oksigen dan radikal

bebas nitrogen, dan menurunkan disfungsi mitokondria. Imunosupresi, keadaan

katabolik yang menetap, dan status nutrisi yang buruk dapat menurunkan

pertahanan tubuh host dan meningkatkan kemungkinan terjadinya infeksi sebagai

komplikasi. Penggunaan antibiotik yang tidak tepat dan kurangnya perhatian

terhadap prosedur dasar untuk mencegah transmisi bakteri yang resisten terhadap

antibiotik dapat selanjutnya meningkatkan resiko infeksi nosokomial. Pada

laporan kasus kami, suatu pneumonia yang disebabkan Pseudomonas

menghambat status pemulihan pasien, meskipun pada akhirnya pasien kami tetap

selamat. Terapi di masa yang akan datang dapat berfokus pada banyak aspek dari

imunosupresi, termasuk mekanisme apoptosis (semisal, dengan manipulasi Bcl-2),

dan menyediakan balans nutrisi yang mampu menstimulasi fungsi sistem imu.

Sebagai tambahan, stimulus-stimulus untuk meningkatkan pembangkitan energi

dari mitokondria akan menjadi sangat penting, sehingga kita dapat mengontrol

produksi energi di tingkat sel untuk mencapai level yang sesuai.

Melalui penelitian tingkat lanjut kita dapat mengetahui mekanisme dasar

dari segala penyakit kritis, maka sepertinya algoritma terapi dalam mengatasi

penyakit kritis akan berkembang, dari pendekatan fisiologis respirasi dan sirkulasi

ke pendekatan yang lebih mengarah ke mekanisme yang diinginkan.


40/53

40

Rangkuman

Trauma akut yang disebabkan oleh beragam cara, seperti aspirasi isi

lambung ke paru-paru, menyebabkan respon fisiologis lokal dan sistemik yang

segera yang disebabkan oleh fenomena humoral dan fenomena peradangan yang

telah dipahami dengan baik. Meskipun fenomena ini sangat kompleks,

pemahaman kita mengenai evolusi penyakit kritis juga telah banyak mengalami

peningkatan dalam beberapa tahun terakhir, dikarenakan para peneliti telah

berusaha untuk menggambarkan mekanisme pada tingkat sel dari respon host

terhadap trauma. Interaksi yang terjadi antara trauma awal (biasanya pembedahan,

atau infeksi) dan respon dari host menentukan evolusi dari penyakit kritis apakah

akan membaik dan mengalami pemulihan atau terjadi komplikasi dan kematian.

Meskipun dibuthkan respon terhadap radang yang baik untuk melawan trauma

yang sangat parah, adanya penurunan pada intensitas, dan onset terjadinya status

hipoimun akan menyebabkan infeksi tingkat lanjut yang dapat berakibat

terjadinya disfungsi organ dan kematian.

Hasil terapi pada kebanyakan pasien ICU dapat diprediksi menggunakan

sistem yang tervalidasi yang dapat menghitung tingkat keparahan suatu penyakit,

namun sistem ini tidak akurat pada tingkat pasien-per-pasien. Maka dari itu,

pasien-pasien penyakit kritis biasanya menjalani terapi yang kompleks dan

intervensi yang bersifat infasif sampai mereka, keluarga mereka, bahkan para

dokter meyakini tidak ada harapan lagi untuk mengejar pemulihan atau sampai

pada isu pembiaran kematian. Efektivitas dari terapi kami bergantung pada

beberapa faktor, termasuk kemampuan kami dalam melakukan intervensi yang

sesuai dan pada waktu yang tepat. Terapi intervensi masa kini meningkatkan

kemungkinan survival rate pada banyak pasien-pasien kritis. Bertambah

baiknya pemahaman mengenai mekanisme dasar yang mendasari penyakit kritis,

menyebabkan dibutuhkannya strategi terapeutik tambahan yang efektif yang

selanjutnya mampu meningkatkan pelayanan dan hasil terapi pada pasien-pasien

penyakit kritis.


41/53

41

REFERENSI UTAMA

1. Chastre J, Fagon J-Y. Ventilatorassociated pneumonia. Am J Respir Crit Care

Med 2002;165:867903.

2. Kohn K, Corrigan J, Donaldson M. To Err Is Human: Building a Safer Health

System. Washington, DC: National Academy Press, 1999.

3. Hotchkiss RS, Karl IE. The pathophysiology and treatment of sepsis. N EnglJ Med 2003;348:138150.

4. Tracey K. The inflammatory reflex. Nature 2002;420:853859.

5. Russell J, Phang P. The oxygen delivery/consumption controversy.

Approaches to management of the critically ill patient. Am J Respir Crit Care

Med 1994;149:533537.

6. Gay NJ, Keith FJ.Drosophila toll and IL-1 receptor. Nature 1991;351: 355

356.

7. Ochoa JB, Makarenkova V. T lymphocytes. Crit Care Med 2005; 33:S510

S513.

8. Fink MP. Bench-to-bedside review: cytopathic hypoxia. Crit Care

2002;6:491499.

9. Wheeler AP, Bernard GR. Treating patients with severe sepsis. N Engl J Med

1999;340:207214.

DAFTAR PUSTAKA

1.

Mokdad A, Marks J, Stroup D, Gerberding J. Actual causes of death in the

United States in 2000. JAMA 2004;291:12381245.

2.

Bickell W, Wall M, Pepe P, et al. Immediate versus delayed fluid

resuscitation for hypotensive patients with penetrating injuries. N Engl J Med

1994;331:11051109.


42/53

42

3.

Moore F, McKinley B, Moore E. The next generation of shock resuscitation.

Lancet 2004;363:19881996.

4. Spahn D, Rossaint R. Coagulopathy and blood component transfusion in

trauma. Br J Anaesth 2005;95:130139.

5. Rhee P, Kustova E, Alam H. Searching for the optimal resuscitation method:

recommendations for the initial fluid resuscitation of combat casualties. J

Trauma 2003;54:552562.

6. Moore F, Moore E, Saunia A. Blood transfusion. An independent risk factor

for postinjury multiple organ failure. Arch Surg 1997;132:620624.

7.

Toy P, Popovsky M, Abraham W, et al. Transfusion-related acute lung injury:

definition and review. Crit Care Med 2005;33: 721726.

8. Zallen G, Offner P, Moore E, et al. Age of transfused blood is an independent

risk factor for postinjury multiple organ failure. Am J Surg 1999;178:570

572.

9. Lin E, Calvano S, Lowry S. Inflammatory cytokines and cell response in

surgery. Surgery 2000;127:117126.

10.

Katzenstein A, Asken F. Acute lung injury patterns: diffuse alveolar damage,

acute interstitial pneumonia, bronchiolitis obliterans-organizing pneumonia.

In: Katzenstein AAF, ed. Surgical pathology of the non neoplastic lung

diseases. 2nd ed. Philadelphia: WB Saunders, 1990:956.

11. Ware L, Matthay M. The acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med

2000; 342:13341349.

12. Wan L, Bellomo R, Giantomasso D, Ronco C. The pathogenesis of septic

acute renal failure. Curr Opin Crit Care 2003;9: 496502.

13.

Jakob SM, Takala J. Gut perfusion in the critically ill. Intensive Care Med

2000; 26:813815.

14. Alverdy J, Laughlin R, Wu L. Influence of the critically ill state on host

pathogen interactions within the intestine: gut-derived sepsis redefined. Crit

Care Med 2003; 31:598607.

15. El-Menyar A, Ayman A. The resuscitation outcome: revisit the story of the

stony heart. Chest 2005;128:28352846.


43/53

43

16.

Bolli R, Marban E. Molecular and cellular mechanisms of myocardial

stunning. Physiol Rev 1999;79:609634.

17. Heusch G, Schulz R, Rahimtoola S. Myocardial hibernation: a delicate

balance. Am J Physiol 2005;288:H984H999.

18. McCord JM. Oxygen-derived free radicals in postischemic tissue injury. N

Engl J Med 1985;312:159163.

19. Gonzalez D. Crush syndrome. Crit Care Med 2005;33:S34S41.

20. Kupiec-Weglinski J, Busuttil R. Ischemia and reperfusion injury in liver

transplantation. Transplant Proc 2005;37:16531656.

21.

Seal J, Gewertz B. Vascular dysfunction in ischemia-reperfusion injury. Ann

Vasc Surg 2005;19:572584.

22. Baudouin S. Lung injury after thoracotomy. Br J Anaesth 2003;91:132142.

23.

Hamvas A, Park C, Palazzo R, Liptay M, Cooper J, Shuster D. Modifying

pulmonary ischemia-reperfusion injury by altering ventilatory strategies

during ischemia. J Appl Physiol 1992;73:21122119.

24.

Calle E, Thun M, Petrelli J, Rodriguez C, Heath C. Body-m

Patofisiologi Penyakit Kritis FIX

Documents

Transcript of Patofisiologi Penyakit Kritis FIX