PDF Evaluasi Ketersediaan Hayati Compatibility Mode
-
Upload
refi-nurul-fazwah -
Category
Documents
-
view
46 -
download
3
description
Transcript of PDF Evaluasi Ketersediaan Hayati Compatibility Mode
12/11/2012@
Dh
Pwt
EVALUASI KETERSEDIAAN
hadhang_WK
JKETERSEDIAAN HAYATI
Jurusan Farm
•Metode uji ketersediaan hayati•Perhitungan parameter ketersediaan hayati
1
asi FKIK
Unsoed
PENDAHULUANBadan Pengawas Obat dan Makanan (Badan POM) berkewajiban menilai semua produk obat sebelum di k b ik i i d
12/11/20dipasarkan, memberikan izin pemasaran, dan melakukan pengawasan terhadap produk obat tersebut setelah dipasarkan.
012@
Dhadh
Unsoed
Produk obat yang mengandung zat aktif berupa zat kimia baru (new chemical entity = NCE) dibutuhkan penilaian mengenai efikasi keamanan dan mutu
hang_WK
Juru Pw
t
penilaian mengenai efikasi, keamanan dan mutu secara lengkap. NCE yang dipatenkan oleh pabrik penemunya disebut obat inovator.
usan Farmasi
Produk obat yang merupakan produk “copy” hanya dibutuhkan standar mutu antara lain berupa bioekivalensi dengan produk obat innovator sebagai
FKIK
bioekivalensi dengan produk obat innovator sebagai produk pembanding (reference product) yang merupakan baku mutu.
2
BEBERAPA DEFINISI
Bioavailabilitas (ketersediaan hayati)
12/11/20( y )adalah persentase dan kecepatan zat aktif dalam suatu produk obat yang mencapai/tersedia dalam sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh/aktif
012@
Dhadh
Unsoedsirkulasi sistemik dalam bentuk utuh/aktif
setelah pemberian produk obat tersebut, diukur dari kadarnya dalam darah terhadap waktu atau
hang_WK
Juru Pw
t
dari ekskresinya dalam urinBioavailabilitas absolut: bila dibandingkan dengan sediaan intravena yang
usan Farmasi dengan sediaan intravena yang
bioavailabilitasnya 100 %Bioavailabilitas relatif: Bila dibandingkan
FKIK
dengan sediaan bukan intravena 3
BEBERAPA DEFINISI
Ekivalensi farmaseutik: dua produk obat
12/11/20pmempunyai ekivalensi farmaseutik jika keduanya mengandung zat aktif yang sama dalam jumlah yang sama dan bentuk sediaan
012@
Dhadh
Unsoeddalam jumlah yang sama dan bentuk sediaan
yang sama.Alternatif farmaseutik: dua produk obat
hang_WK
Juru Pw
t
merupakan alternatif farmaseutik jika keduanya mengandung zat aktif yang sama tetapi berbeda dalam bentuk kimia (garam ester dsb) atau
usan Farmasi dalam bentuk kimia (garam, ester, dsb) atau
bentuk sediaan atau kekuatan.
FKIK
4
BEBERAPA DEFINISI
Bioekivalensi: Dua produk obat disebut
12/11/20pbioekivalen jika keduanya mempunyai ekivalensi farmaseutik atau merupakan alternatif farmaseutik dan pada pemberian dengan dosis
012@
Dhadh
Unsoedfarmaseutik dan pada pemberian dengan dosis
molar yang sama akan menghasilkan bioavailabilitas yang sebanding sehingga efeknya
f
hang_WK
Juru Pw
t
akan sama, dalam hal efikasi maupun keamanan.Jika bioavailabilitas tidak memenuhi kriteria
usan Farmasi Jika bioavailabilitas tidak memenuhi kriteria
bioekivalen maka kedua produk obat tersebut disebut bioinekivalen
FKIK
5
BEBERAPA DEFINISI
Ekivalensi terapeutik: Dua produk obat
12/11/20p pmempunyai ekivalensi terapeutik jika keduanya mempunyai ekivalensi farmaseutik atau merupakan alternatif farmaseutik dan pada
012@
Dhadh
Unsoedmerupakan alternatif farmaseutik dan pada
pemberian dengan dosis molar yang sama akan menghasilkan efikasi klinik dan keamanan yang
hang_WK
Juru Pw
t
sebanding. Dengan demikian, ekivalensi/inekivalensi terapeutik seharusnya ditunjukkan dengan uji
usan Farmasi terapeutik seharusnya ditunjukkan dengan uji
klinik.
FKIK
6
EKIVALENSI TERAPETIKU t k d k b t b k j i t ik ji kli ik Untuk produk obat yang bekerja sistemik, uji klinik mempunyai kendala berikut:
pada penyakit ringan tidak terlihat, pada penyakit berat
12/11/20
tidak etis;endpoint yang diukur seringkali kurang akurat sehingga variabilitasnya besar sekali, dengan akibat dibutuhkan
012@
Dhadh
Unsoedy , g
sampel yang besar;sebagai uji klinik untuk menunjukkan ekivalensi dibutuhkan sampel yang besar sekali.
hang_WK
Juru Pw
t
dibutuhkan sampel yang besar sekali.Sebagai alternatif dilakukan uji bioekivalensi yang endpointnya sangat akurat (yakni kadar obat dalam plasma) sehingga variabilitasnya rendah sampel yang
usan Farmasi plasma) sehingga variabilitasnya rendah sampel yang
dibutuhkan jauh lebih kecil. Jika terdapat perbedaan yang bermakna secara klinik
FKIK
dalam bioavailabilitasnya, maka kedua produk obat tersebut dinyatakan inekivalen secara terapeutik (inekivalensi terapeutik).
7
PRODUK OBAT PEMBANDING (REFERENCEPRODUCT)PRODUCT)
Produk obat inovator yang telah diberi izin pemasaran di Indonesia berdasarkan penilaian dossier lengkap
12/11/20p g pyang membuktikan efikasi, keamanan dan mutu. Hanya jika produk obat inovator tidak dipasarkan di Indonesia atau tidak lagi dikenali yang mana karena
012@
Dhadh
UnsoedIndonesia atau tidak lagi dikenali yang mana karena
sudah terlalu lama beredar di pasar, maka dapat digunakan produk obat inovator dari primary market (Negara dimana produsennya menganggap bahwa
hang_WK
Juru Pw
t
(Negara dimana produsennya menganggap bahwa efikasi, keamanan dan kualitas produknya terdokumentasi paling baik) atau produk yang
k k t l d t l h dib i i i
usan Farmasi merupakan market leader yang telah diberi izin
pemasaran di Indonesia dan telah lolos penilaian efikasi, keamanan dan mutu.
FKIK
Produk obat pembanding yang akan digunakan harus disetujui oleh Badan POM.
8
PRODUK OBAT “COPY”Produk obat yang mempunyai ekivalensi
12/11/20y g p yfarmasetik atau merupakan alternative farmaseutik dengan produk obat inovator/pembandingnya dapat dipasarkan
012@
Dhadh
Unsoedinovator/pembandingnya, dapat dipasarkan
dengan nama generik atau dengan nama dagang.
hang_WK
Juru Pw
tusan Farm
asi FKIK
9
KRITERIA UNTUK UJI EKIVALENSI YG PERLU UJI IN VIVO
Produk obat yang memerlukan uji
12/11/20Produk obat yang memerlukan uji ekivalensi in vivo
Uji ekivalensi in vivo dapat berupa studi
012@
Dhadh
Unsoed
bioekivalensi farmakokinetik, studi farmakodinamik komparatif, atau uji klinik komparatif
hang_WK
Juru Pw
t
komparatif. Dokumentasi ekivalensi in vivo diperlukan jika ada risiko bahwa perbedaan
usan Farmasi
bioavailabilitas dapat menyebabkan inekivalensi terapi.
FKIK
10
KRITERIA UNTUK UJI
Produk obat oral lepas cepat yang bekerja
12/11/20
EKIVALENSI YG PERLU UJI IN VIVO
p p y g jsistemik, jika memenuhi satu atau lebih kriteria berikut ini:
Ob t b t t k k di i i
012@
Dhadh
Unsoed
a. Obat-obat untuk kondisi yang serius yang memerlukan respons terapi yang pasti (critical use drugs), misal : antituberkulosis, antiretroviral, antimalaria antibakteri antihipertensi
hang_WK
Juru Pw
t
antimalaria, antibakteri, antihipertensi, antiangina, obat gagal jantung, antiepilepsi, antiasma.B t k /i d k t i it k
usan Farmasi
b. Batas keamanan/indeks terapi yang sempit; kurva dosis-respons yang curam, misal : digoksin, antiaritmia, antikoagulan, obat-obat sitostatik, liti f it i ikl i lf il t fili
FKIK
litium, fenitoin, siklosporin, sulfonilurea, teofilin. 11
KRITERIA UNTUK UJI
c. Terbukti ada masalah bioavailabilitas atau
12/11/20
EKIVALENSI YG PERLU UJI IN VIVO
bioinekivalensi dengan obat yang bersangkutan atau obat-obat dengan struktur kimia atau formulasi yang mirip (tidak berhubungan dengan
012@
Dhadh
Unsoedy g p ( g g
masalah disolusi), misal :absorpsi bervariasi atau tidak lengkap;li i i i t ik ti i
hang_WK
Juru Pw
t
eliminasi presistemik yang tinggi;farmakokinetik nonlinear;sifat-sifat fisiokimia yang tidak
usan Farmasi y g
menguntungkan (misal: kelarutan rendah, permeabilitas rendah, tidak stabil, dsb.).
d Eksipien dan proses pembuatannya diketahui
FKIK
d. Eksipien dan proses pembuatannya diketahui mempengaruhi bioekivalensi
12
KRITERIA UNTUK UJI
Produk obat non-oral dan non-parenteral yang
12/11/20
EKIVALENSI YG PERLU UJI IN VIVO
p y gdidesain untuk bekerja sistemik, misal: sediaan transdermal, supositoria, permen karet nikotin, gel testosteron dan kontraseptif bawah kulit
012@
Dhadh
Unsoedgel testosteron dan kontraseptif bawah kulit.
Produk obat lepas lambat atau termodifikasi yang bekerja sistemik.
hang_WK
Juru Pw
t
Produk kombinasi tetap untuk bekerja sistemik, yang paling sedikit salah satu zat aktifnya memerlukan studi in vivo
usan Farmasi memerlukan studi in vivo. FK
IK
13
KRITERIA UNTUK UJI
Produk obat bukan larutan untuk penggunaan
12/11/20
EKIVALENSI YG PERLU UJI IN VIVO
nonsistemik (oral, nasal, okular, dermal, rektal, vaginal, dsb.) dan dimaksudkan untuk bekerja lokal (tidak untuk diabsorpsi sistemik). Untuk produk demikian, bi ki l i h di j kk d di kli ik
012@
Dhadh
Unsoed
bioekivalensi harus ditunjukkan dengan studi klinik atau farmakodinamik, dermatofarmakokinetik komparatif dan/atau studi in vitro.
hang_WK
Juru Pw
t
Pada kasus-kasus tertentu, pengukuran kadar obat dalam darah masih diperlukan dengan alasan keamanan untuk melihat adanya absorpsi yang tidak diinginkan.
usan Farmasi
Pengukuran kadar obat dalam plasma versus waktu biasanya cukup untuk membuktikan efikasi dan keamanan. Jika tidak, studi klinik atau farmakodinamik d t di k t k b ktik ki l i
FKIK
dapat digunakan untuk membuktikan ekivalensi. 14
KRITERIA UNTUK UJI
Produk obat yang cukup dilakukan uji ekivalensi in vitro (uji disolusi terbanding)
12/11/20
EKIVALENSI CUKUP UJI IN VITRO
ekivalensi in vitro (uji disolusi terbanding)Produk obat yang tidak memerlukan studi in vivo (tidak termasuk yang dijelaskan di atas).
012@
Dhadh
Unsoed
Produk obat “copy” yang hanya berbeda kekuatan– uji disolusi terbanding dapat diterima untuk kekuatan yang lebih rendah berdasarkan perbandingan profil
hang_WK
Juru Pw
t
disolusi.a. Tablet lepas cepat
Produk obat “copy” dengan kekuatan berbeda yang
usan Farmasi Produk obat copy dengan kekuatan berbeda, yang
dibuat oleh pabrik obat yang sama di tempat produksi yang sama, jika :
semua kekuatan mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang
FKIK
p y p p y gpersis sama atau untuk zat aktif yang sangat poten ( sampai 10 mg per satuan dosis), zat inaktifnya sama banyak untuk semua kekuatan;
15
KRITERIA UNTUK UJI
a. Tablet lepas cepat (lanjutan)
12/11/20
EKIVALENSI CUKUP UJI IN VITRO
p p ( j )studi ekivalensi telah dilakukan sedikitnya pada salah satu kekuatan (biasanya kekuatan yang tertinggi kecuali untuk alasan keamanan dipilih
012@
Dhadh
Unsoedtertinggi, kecuali untuk alasan keamanan dipilih
kekuatan yang lebih rendah);profil disolusinya mirip antar kekuatan, f2 > 50.
K l b i i b i b i l l b
hang_WK
Juru Pw
t
b. Kapsul berisi butir-butir lepas lambatJika kekuatannya berbeda hanya dalam jumlah butiryang mengandung zat aktif, maka perbandingan
usan Farmasi
profil disolusi (f2 > 50) dengan satu kondisi uji yang direkomendasi sudah cukup.
FKIK
16
KRITERIA UNTUK UJI
c. Tablet lepas lambat
12/11/20
EKIVALENSI CUKUP UJI IN VITRO
pJika produk uji dalam bentuk sediaan yang sama tetapi berbeda kekuatan, dan mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang persis sama atau untuk zat
012@
Dhadh
Unsoedzat aktif dan inaktif yang persis sama atau untuk zat
aktif yang sangat poten (sampai 10 mg per satuan dosis) zat inaktifnya sama banyak, dan mempunyai mekanisme pelepasan obat yang sama, kekuatan
hang_WK
Juru Pw
t
mekanisme pelepasan obat yang sama, kekuatan yang lebih rendah tidak memerlukan studi in vivo jika menunjukkan profil disolusi yang mirip, f2 > 50, dalam 3 pH yang berbeda (antara pH 1.2 dan 7.5)
usan Farmasi dalam 3 pH yang berbeda (antara pH 1.2 dan 7.5)
dengan metode uji yang direkomendasi.
FKIK
17
KRITERIA UNTUK UJI
Berdasarkan sistem klasifikasi biofarmaseutik
12/11/20
EKIVALENSI CUKUP UJI IN VITRO
(Biopharmaceutic Classification System = BCS) dari zat aktif* serta karakteristik disolusi** dan profil disolusi*** dari produk obat.
012@
Dhadh
Unsoedprofil disolusi dari produk obat.
Berlaku untuk produk obat oral lepas cepat, tetapi tidak berlaku untuk produk obat oral lepas cepat
hang_WK
Juru Pw
t
seperti yang disebutkan di atas.a. zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi
dan permeabilitas dalam usus yang tinggi (BCS kelas
usan Farmasi p y g gg (
1), serta :produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat, atau ;
FKIK
atau ;produk obat memiliki disolusi yang cepat dan profil disolusinya mirip dengan produk pembanding.
18
KRITERIA UNTUK UJI
b. Zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang
12/11/20
EKIVALENSI CUKUP UJI IN VITRO
y gtinggi tetapi permeabilitas dalam usus yang rendah (BCS kelas 3), serta :
d k b t iliki di l i t
012@
Dhadh
Unsoed
produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat, dan;produk obat tidak mengandung zat inaktif
hang_WK
Juru Pw
t
produk obat tidak mengandung zat inaktif yang diketahui mengubah motilitas dan/atau permeabilitas saluran cerna.
usan Farmasi FK
IK
19
KRITERIA UNTUK UJI
c. Zat aktif memiliki permeabilitas dalam usus
12/11/20
EKIVALENSI CUKUP UJI IN VITRO
pyang tinggi tetapi kelarutan dalam air yang rendah (kelarutan dalam air tinggi hanya padapH 6 8; BCS kelas 2 asam lemah) serta :
012@
Dhadh
UnsoedpH 6.8; BCS kelas 2 asam lemah), serta :
produk obat memiliki disolusi yang cepat pada pH 6.8, dan ;
hang_WK
Juru Pw
t
produk obat memiliki profil disolusi yang miripdengan produk pembanding (juga berlaku jikadisolusi < 10% pada salah satu pH).
usan Farmasi FK
IK
20
PRODUK OBAT YANG TIDAKMEMERLUKAN UJI EKIVALENSIMEMERLUKAN UJI EKIVALENSI
Produk obat “copy” untuk penggunaan intravena sebagai larutan dalam air yang mengandung zat
12/11/20sebagai larutan dalam air yang mengandung zat aktif yang sama dalam kadar molar yang sama dengan produk pembanding.
012@
Dhadh
Unsoed
Produk obat ”copy” untuk penggunaan parenteral yang lain (misal : intramuskular, subkutan) sebagai larutan dalam air dan mengandung zat aktif yang
hang_WK
Juru Pw
t
g g y gsama dalam kadar molar yang sama dan eksipien yang sama atau mirip (similar) dalam kadar yang sebanding seperti dalam produk pembanding
usan Farmasi sebanding seperti dalam produk pembanding.
Eksipien tertentu (misal : bufer, pengawet, antioksidan) boleh berbeda asalkan perubahan
FKIK
eksipien ini diperkirakan tidak mempengaruhi keamanan dan/atau efikasi produk obat tersebut.
21
PRODUK OBAT YANG TIDAK
Produk obat “copy” berupa larutan untuk
12/11/20
MEMERLUKAN UJI EKIVALENSI
py ppenggunaan oral (termasuk sirup, eliksir, tingtur atau bentuk larutan lain tetapi bukan suspensi), yang mengandung zat aktif dalam kadar molar
012@
Dhadh
Unsoedyang mengandung zat aktif dalam kadar molar
yang sama dengan produk pembanding, dan hanya mengandung eksipien yang diketahui
f
hang_WK
Juru Pw
t
tidak mempunyai efek terhadap transit atau permeabilitas dalam saluran cerna dan dengan demikian terhadap absorpsi atau stabilitas zat
usan Farmasi p p
aktif dalam saluran cerna.Produk obat “copy” berupa bubuk untuk dil tk d l t hi k it i
FKIK
dilarutkan dan larutannya memenuhi kriteria tersebut di atas.
22
PRODUK OBAT YANG TIDAK
Produk obat “copy” berupa gas.
12/11/20
MEMERLUKAN UJI EKIVALENSI
py p gProduk obat “copy” berupa sediaan obat mata atau telinga sebagai larutan dalam air dan
d t ( t) ktif d l
012@
Dhadh
Unsoed
mengandung zat (-zat) aktif yang sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien yang praktis sama dalam kadar yang sebanding.
hang_WK
Juru Pw
t
Eksipien tertentu (misal: pengawet, buffer, zat untuk menyesuaikan tonisitas atau zat pengental) boleh berbeda asalkan penggunaaan
usan Farmasi pengental) boleh berbeda asalkan penggunaaan
eksipien ini diperkirakan tidak mempengaruhi keamanan dan/atau efikasi produk obat tersebut.
FKIK
23
PRODUK OBAT YANG TIDAKMEMERLUKAN UJI EKIVALENSIProduk obat “copy” berupa sediaan obat topikal sebagai larutan dalam air dan mengandung zat (-
12/11/20
MEMERLUKAN UJI EKIVALENSI
g g g (zat) aktif yang sama dalam kadar molar yang sama & eksipien yang praktis sama dalam kadar yg sebanding
012@
Dhadh
Unsoedsebanding.
Produk obat “copy” berupa larutan untuk aerosol atau produk inhalasi nebulizer atau semprot
hang_WK
Juru Pw
t
hidung, yg digunakan dg atau tanpa alat yg praktis sama, sebagai larutan dalam air & mengandung zat(-zat) aktif yg sama dalam kadar yg sama &
usan Farmasi zat( zat) aktif yg sama dalam kadar yg sama &
eksipien yg praktis sama dalam kadar yg sebanding. Produk obat tersebut boleh memasukkan eksipien l i lk di ki k tid k
FKIK
lain asalkan penggunaannya diperkirakan tidak akan mempengaruhi keamanan dan/atau efikasi produk obat tersebut
24
DESAIN DAN PELAKSANAAN BIOEKIVALENSI
Studi bioekivalensi (BE) adalah studi
12/11/20( )bioavailabilitas (BA) komparatif yang dirancang untuk menunjukkan bioekivalensi antara produk uji (suatu produk obat ”copy”) dengan produk
012@
Dhadh
Unsoeduji (suatu produk obat copy ) dengan produk
obat inovator/pembandingnya. Caranya dengan membandingkan profil kadar obat dalam darah
hang_WK
Juru Pw
t
atau urin antara produk-produk obat yang dibandingkan pada subyek manusia. Karena itu desain dan pelaksanaan studi BE harus
usan Farmasi p
mengikuti Pedoman Cara Uji Klinik yang Baik (CUKB), termasuk harus lolos Kaji Etik.
FKIK
25
DESAIN DAN PELAKSANAAN BIOEKIVALENSI
Kaji EtikOleh karena studi BA/BE dilakukan pada subyek
12/11/20
BIOEKIVALENSI
Oleh karena studi BA/BE dilakukan pada subyek manusia (suatu uji klinik) maka protokol studi harus lolos kaji etik terlebih dahulu sebelum studi d t di l i
012@
Dhadh
Unsoed
dapat dimulai.DesainStudi biasanya dilakukan pada subyek yang sama
hang_WK
Juru Pw
t
Studi biasanya dilakukan pada subyek yang sama (dengan desain menyilang) untuk menghilangkan variasi biologik antarsubyek (karena setiap subyek
j di k t l di i) h l i i t
usan Farmasi menjadi kontrolnya sendiri), hal ini sangat
memperkecil jumlah subyek yang dibutuhkan. Jadi untuk membandingkan 2 produk obat,
FKIK
gdilakukan studi menyilang 2-way (2 periode untuk pemberian 2 produk obat pada setiap subyek).
26
DESAIN DAN PELAKSANAAN BIOEKIVALENSI DESAIN Pemberian produk obat yang pertama harus dilakukan secara acak agar efek urutan (order effect) maupun efek
12/11/20
BIOEKIVALENSI DESAIN
g ( ) pwaktu (period effect), bila ada, dibuat seimbang.Kedua perlakuan dipisahkan oleh periode washout yang cukup untuk eliminasi produk obat yang pertama
012@
Dhadh
Unsoedcukup untuk eliminasi produk obat yang pertama
diberikan (biasanya lebih dari 5 x waktu paruh terminal dari obat, atau lebih lama jika mempunyai metabolit aktif dengan waktu paruh yang lebih panjang Jika obat
hang_WK
Juru Pw
t
aktif dengan waktu paruh yang lebih panjang. Jika obat mempunyai kecepatan eliminasi yang sangat bervariasi antarsubyek, periode washout yang lebih lama di l k t k hit k k t
usan Farmasi diperlukan untuk memperhitungkan kecepatan
eliminasi yang lebih rendah pada beberapa subyek. Karena itu, untuk obat dengan waktu paruh eliminasi
j ( 24 j ) d t di ti b k
FKIK
yang panjang (> 24 jam), dapat dipertimbangkan penggunaan desain 2 kelompok paralel.
27
DESAIN DAN PELAKSANAAN
Pada umumnya, studi dosis tunggal sudah
12/11/20
BIOEKIVALENSI DESAIN y , gg
cukup, tetapi studi dalam keadaan tunak (steady-state)
ki di l k t k
012@
Dhadh
Unsoed
mungkin diperlukan untuk :obat dengan kinetik yang non-linear (eliminasinya bergantung pada dosis atau
hang_WK
Juru Pw
t
(eliminasinya bergantung pada dosis atau mengalami kejenuhan pada dosis terapi), misal : difenilhidantoin, fluoksetin, paroksetin;
usan Farmasi paroksetin;
obat dengan kinetik yang bergantung pada waktu pemberian obat (kronofarmakologi),
FKIK
p ( g )misal: kortikosteroid, siklosporin, teofilin; 28
DESAIN DAN PELAKSANAAN
beberapa bentuk sediaan lepas
12/11/20
BIOEKIVALENSI DESAIN p p
lambat/terkendali (studi dosis tunggal lebih sensitif untuk menjawab pertanyaan utama BE yakni penglepasan zat aktif dari produk
012@
Dhadh
UnsoedBE, yakni penglepasan zat aktif dari produk
obat ke dalam sirkulasi sistemik, karena itu studi keadaan tunak umumnya tidak
A
hang_WK
Juru Pw
t
dianjurkan oleh FDA, bahkan jika kinetiknya nonlinear sekalipun).
usan Farmasi FK
IK
29
DESAIN DAN PELAKSANAAN BIOEKIVALENSI DESAIN dapat dipertimbangkan untuk :
b d k d l k
12/11/20
BIOEKIVALENSI DESAIN
obat dengan kadar plasma atau kecepatan eliminasi intra-subyek yang sangat bervariasi sehingga tidak memungkinkan untuk
012@
Dhadh
Unsoedgg g
menunjukkan bioekivalensi dengan studi dosis tunggal, sekalipun pada jumlah subyek yang cukup banyak dan variasi ini berkurang pada
hang_WK
Juru Pw
t
cukup banyak, dan variasi ini berkurang pada keadaan tunak.obat yang metode penetapan kadarnya dalam
usan Farmasi
plasma tidak cukup sensitif untuk mengukur kadarnya dalam plasma pada pemberian dosis tunggal (sebagai alternatif dari penggunaan
FKIK
tunggal (sebagai alternatif dari penggunaan metode penetapan kadar yang lebih sensitif), misal loratadin.
30
DESAIN DAN PELAKSANAAN
Pada studi keadaan tunak, jadwal pemberian
12/11/20
BIOEKIVALENSI DESAIN , j p
obat harus mengikuti aturan dosis lazim yang dianjurkan. Pada studi ini, menurunnya kadar obat yang pertama terjadi bersamaan dengan
012@
Dhadh
Unsoedobat yang pertama terjadi bersamaan dengan
meningkatnya kadar obat yang kedua, sehingga periode washout dapat diperpendek menjadi
hang_WK
Juru Pw
t
sedikitnya 3 x waktu paruh eliminasi obat.
usan Farmasi FK
IK
31
DESAIN DAN PELAKSANAAN
Subyek
12/11/20
BIOEKIVALENSI SUBYEK y
Kriteria seleksiKriteria inklusi dan eksklusi harus dinyatakan
012@
Dhadh
Unsoed
dengan jelas dalam protokol :Sukarelawan sehat (untuk mengurangi variasi antarsubyek);
hang_WK
Juru Pw
t
y );Sedapat mungkin pria dan wanita (jika wanita pertimbangkan risiko pada wanita usia subur;Umur antara 18 55 tahun;
usan Farmasi Umur antara 18 – 55 tahun;
Berat badan dalam kisaran normal:
FKIK
32
DESAIN DAN PELAKSANAAN BIOEKIVALENSI SUBYEK (KRITERIA
Kriteria sehat berdasarkan uji laboratorium klinis b k (h l i i f i h i f i
12/11/20
SELEKSI)
yang baku (hematologi rutin, fungsi hati, fungsi ginjal, gula darah, dan urinalisis), riwayat penyakit, dan pemeriksaan fisik;
012@
Dhadh
Unsoedp ;
Pemeriksaan khusus mungkin harus dilakukan sebelum, selama dan setelah studi selesai, b t d k l t i d fil k
hang_WK
Juru Pw
t
bergantung pada kelas terapi dan profil keamanan obat yang diteliti. Misalnya, untuk obat dari kelas fluorokuinolon yang diketahui dapat memperpanjang
usan Farmasi
interval QT, harus dilakukan pemeriksaan EKG;Sebaiknya bukan perokok. Jika perokok sedang (kurang dari 10 batang sehari) diikutsertakan harus
FKIK
(kurang dari 10 batang sehari) diikutsertakan, harus disebutkan dan efeknya pada hasil studi harus didiskusikan;
33
DESAIN DAN PELAKSANAAN BIOEKIVALENSI SUBYEK (KRITERIA
Tidak mempunyai riwayat ketergantungan pada
12/11/20
SELEKSI)
p y y g g palkohol atau penyalahgunaan obat;Tidak kontraindikasi atau hipersensitif terhadap b t di ji
012@
Dhadh
Unsoed
obat yang diuji;Untuk obat yang terlalu toksik untuk diberikan kepada sukarelawan sehat (misal : sitostatik,
hang_WK
Juru Pw
t
kepada sukarelawan sehat (misal : sitostatik, antiaritmia), maka digunakan penderita dengan indikasi yang sesuai;Uji l i h d H i i B (HB A )
usan Farmasi
Uji serologis terhadap Hepatitis B (HBsAg), Hepatitis C (anti-HCV) dan HIV (anti-HIV) optinal B.
FKIK
p34