BAB IPENDAHULUAN1.1 Latar BelakangDi antara penyakit degenerative atau penyakit yang tidak menular yang akan meningkat jumlahnya dimasa yang akan mendatang, diabetes adalah salah satu di antaranya. Peningkatan prevalensi diabetes mellitus di beberapa negara berkembang adalah akibat dari peningkatan kemakmuran di negara bersangkutan. Peningkatan pendapatan perkapita dan perubahan gaya hidup terutama di kota-kota besar, menyebabkan peningkatan prevalensi penyakit degenerative seperti penyakit jantung koroner (PJK), hipertensi, hiperlipidemia, diabetes, dll. Data epidemiologis Negara berkembang masih belum banyak, oleh karena itu angka prevalensi yang dapat di telusuri terutama berasal dari Negara maju.1WHO memprediksi kenaikan jumlah penderita NonInsulinDependentDiabetesMellitus(NIDDM) dari 8,4 juta pada tahun 2000 menjadi sekitar 21,3 juta pada tahun 2030. Berdasarkan Data Badan Pusat Statistik,diperkirakan jumlah penduduk Indonesia yang berusia diatas 20 tahun adalah sebesar113jutajiwa,denganprevalensiDMpadadaerahurbansebesar14,7%dandaerahrural sebesar 7,2 %. Pada tahun 2030 diperkirakan ada 12 juta penyandang diabetes di daerah urban dan 8,1 juta di daerah rural. Diabetes Melitus (DM) jika tidak ditangani dengan baik akan mengakibatkan timbulnya komplikasi pada berbagai organ tubuh seperti mata, ginjal, jantung, pembuluh darah kaki, syaraf, dll.2Gagal ginjal kronik atau cronic kidney disease merupakan salah satu komplikasi berat yang terjadi pada penderita DM. MenurutdatadariWHO,Indonesia termasuk dalamurutanke-4 sebagai negara denganpenderita gagalginjal kronik terbanyak yang jumlahnyamencapai 16 juta jiwa. Pada gagal ginjal kronik, fungsi ginjal mengalami penurunan yang signifikan. Sehingga,keadaaninimemerlukanterapi pengganti seperti cuci darah maupun transplantasi ginjal yang memerlukan biayabesar. Dengan penatalaksanaan yang cepat dapat mencegah atau menghilangkan komplikasi serta menghambat prgresifitas sehingga menjadi gagal ginjal.3

BAB II PEMBAHASAN

2.1 DefinisiDiabetes Melitus Menurut American Diabetes Association (ADA) 2005, Diabetes melitus merupakan suatu kelompok penyakit metabolik dengan karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin atau kedua-duanya. Sedangkan menurut WHO 1980 dikatakan bahwa diabetes melitus sebagai suatu kumpulan problema anatomik dan kimiawi yang merupakan akibat dari sejumlah faktor di mana didapat defisiensi insulin absolut atau relatif dan gangguan fungsi insulin. 4Penyakit ginjal kronik adalah suatu proses patofisologis dengan etiologi yang beragam, mengakibatkan penurunan fungsi ginjal yang progresif dan pada umumnya berakhir dengan gagal ginjal. Selanjutnya, gagal ginjal adalah suatu keadaan klinis yang ditandai dengan penurunan fungsi ginjal yang irreversible dan pada suatu derajat memerlukan terapi pengganti ginjal yang tetap, berupa dialisis atau transplantasi ginjal.5,6,7

Tabel 2.1 Kriteria penyakit ginjal kronik1.Kerusakan ginjal (renal damage) yang terjadi lebih dari 3 bulan, berupa kelainan structural atau fungsional, dengan atau tanpa penurunan laju filtrasi glomerulus (LFG), dengan manifestasi :1. kelainan patologis1. terdapat tanda kelainan ginjal, termasuk kelainan dalam komposisi darah atau urin, atau kelainan dalam tes pencitraan (imaging tests)

2.Laju filtrasi glomerulus (LFG) kurang dari 60 ml/menit/1,73 m2 selama 3 bulan, dengan atau tanpa kerusakan ginjal

Pada keadaan tidak terdapat kerusakan ginjal lebih dari 3 bulan, dan LFG sana atau lebih dari 60 ml/menit/1,73 m2 tidak termasuk criteria penyakit ginjal kronik.6,7

2.2 EpidemiologiWorld Health Organization (WHO) memperkirakan, prevalensi global diabetes melitus tipe 2 akan meningkat dari 171 juta orang pada 2000 menjadi 366 juta tahun 2030. WHO memperkirakan Indonesia menduduki ranking ke-4 di dunia dalam hal jumlah penderita diabetes setelah China, India dan Amerika Serikat. Pada tahun 2000, jumlah penderita diabetes mencapai 8,4 juta dan diperkirakan pada tahun 2030 jumlah penderita diabetes di Indonesia akan berjumlah 21,3 juta. Tetapi, hanya 50% dari penderita diabetes di Indonesia menyadari bahwa mereka menderita diabetes, dan hanya 30% dari penderita melakukan pemeriksaan secara teratuhr. Beberapa dari penderita diabetes juga telah mengalami komplikasi salah satu komplikasi terbanyak adalah penyakit ginjal konik.3 (ferdi) Di Amerika Serikat, data tahun 1995-1999 menyatakan insiden penyakit ginjal kronik diperkirakan 100 kasus perjuta penduduk pertahun, dan angka ini meningkat sekitar 8% setiap tahunnya.6 World Health Organization (WHO) menyatakan bahwa sebanyak 155 juta penduduk dunia pada tahun 2002 mengidap penyakit ginjal kronik dan diperkirakan jumlah ini akan terus meningkat hingga melebihi angka 200 juta pada tahun 2025.7 Survei yang dilakukan oleh Pernefri (Perhimpunan Nefrologi Indonesia) pada tahun 2009 menyatakan prevalensi gagal ginjal kronik di Indonesia sekitar 12,5%.82.3 Etiologi dan Klasifikasi2.3.1 Penyakit Ginjal KronikUmumnya gagal ginjal kronik disebabkan penyakit ginjal intrinsik difus dan menahun. Tetapi hampir semua nefropati bilateral dan progresif akan berakhir dengan gagal ginjal kronik. Umumnya penyakit diluar ginjal, misal nefropati obstruktif dapat menyebabkan kelainan ginjal instrinsik dan berakhir dengan gagal ginjal kronik.6Glomerulonefritis, hipertensi esensial dan pielonefritis merupakan penyebab paling sering dari gagal ginjal kronik, kira-kira 60%. Gagal ginjal kronik yang berhubungan dengan penyakit ginjal polikistik dan nefropati obstruktif hanya 15-20%. Glomerulonefritis kronik merupakan penyakit parenkim ginjal progresif dan difus, seringkali berakhir dengan gagal ginjal kronik. Laki-laki lebih sering dari wanita, umur antara 20-40 tahun. Sebagian besar pasien relatif muda dan merupakan calon utama untuk transplantasi ginjal. Glomerulonefritis mungkin berhubungan dengan penyakit-penyakit sistem (glomerulonefritis sekunder) seperti lupus eritomatosus sistemik, poliartritis nodosa, granulomatosus wagener. Glomerulonefritis (glomerulopati) yang berhubungan dengan diabetes mellitus (glomerulosklerosis) tidak jarang dijumpai dan dapat berakhir dengan gagal ginjal kronik. Glomerulonefritis yang berhubungan dengan amiloidosis sering dijumpai pada pasien-pasien dengan penyakit menahun seperti tuberkulosis, lepra, osteomielitis, artritis reumatoid dan mieloma.6Penyakit ginjal hipertensi (arteriolar nephrosclerosis) merupakan salah satu penyebab gagal ginjal kronik. Insiden hipertensi esensial berat yang berakhir dengan gagal ginjal kronik kurang dari 10 %. Pada orang dewasa gagal ginjal kronik yang berhubungan dengan infeksi saluran kemih dan ginjal (pielonefritis) tipe uncomplicated jarang dijumpai, kecuali tuberkulosis, abses multipel, nekrosis papilla renalis yang tidak mendapat pengobatan yang adekuat.Nefritis interstisial menunjukkan kelainan histopatologi berupa fibrosis dan reaksi inflamasi atau radang dari jaringan interstisial dengan etiologi yang banyak. Kadang dijumpai juga kelainan-kelainan mengenai glomerulus dan pembuluh darah. Nefropati asam urat menempati urutan pertama dari etiologi nefritis interstisial.6Pehimpunan Nefrologi Indonesia (Pernefri) tahun 2012 mencatat penyebab gagal ginjal yang menjalani hemodialisis di Indonesia, dikelompokan menjadi diantaranya glomerulopati primer, nefropati diabetika, nefropati lupus/SLE, penyakit ginjal hipertensi, ginjal polikistik, nefropati asam urat, lain-lain dan penyebab yang tidak diketahui.9

Tabel 2.4 Penyebab Gagal Ginjal Yang Menjalani Hemodialisis di Indonesia8

PenyebabInsiden

Penyakit ginjal hipertensiNefropati diabetikaGlomerulopati primerNefropati obstruksiPielonefritis kronisLain-lainTidak diketahui35%26%12%8%7%6%2%

Klasifikasi penyakit ginjal kronik didasarkan atas dua hal yaitu, berdasarkan derajat (stage) penyakit dan berdasarkan diagnosis etiologi. Klasifikasi berdasarkan derajat penyakit, dibuat atas dasar LFG (Laju Filtrasi Glomerulus), yang dihitung dengan menggunakan rumus Kockkcroft-Gault sebagai berikut6:LFG (ml/mnt/1,73m2) = (140 umur) x berat badan *)72 x kreatinin plasma (mg/dl) *) pada perempuan dikalikan 0,85Tabel 2.2 Klasifikasi Penyakit Ginjal Kronik Atas Dasar Derajat Penyakit6,7

DerajatPenjelasanLFG (ml/menit/1,73 m2)

1Kerusakan ginjal dengan FLG normal atau> 90

2Kerusakan ginjal dengan FLG ringan 60 - 89

3Kerusakan ginjal dengan FLG sedang30 - 59

4Kerusakan ginjal dengan FLG berat15 - 29

5Gagal Ginjal< 15 atau dialisis

Tabel 2.3 Kriteria Penyakit Ginjal Kronik Atas Dasar Diagnosis Etiologi5,6

Penyakit ginjal diabetes Penyakit ginjal non diabetesDiabetes Mellitus tipe 1 dan 2

Penyakit glomerular(penyakit autoimun, infeksi sistemik, obat, neoplasia)Penyakit vaskular(penyakit pembuluh darah besar, hipertensi, mikroangiopati)Penyakit tubulointerstitial(pieloneftritis kronik, batuk, obstruksi, keracunan obat)Penyakit kistik(ginjal polikstik)

Penyakit pada transplantasiRejeksi kronikKeracunan obat (sikloporin/takrolimus)Penyakit recurrent (glomerular)Transplant glomerulopathy

Hubungan antara penurunan LFG dan gambaran klinik sebagai berikut :1. Penurunan cadangan faal ginjal ( LFG = 40 75 %)Pada tahap ini biasanya tanpa keluhan, karena faal ekskresi dan regulasi masih dapat dipertahankan normal. Masalah ini sesuai dengan konsep intac nephron hypothesis. Kelompok pasien ini sering ditemukan kebetulan pada laboratorium rutin.

1. Insufisiensi renal (LFG = 20 50 %)Pasien GGk pada tahap ini masih dapat melakukan aktivitas normal walaupun sudah memperlihatkan keluhan-keluhan yang berhubungan dengan retensi azotemia. Pada pemeriksaan hanya ditemukan hipertensi, anemia (penurunan HCT) dan hiperurikemia. Pasien pada tahap ini mudah terjun ke sindrom acute on chronic renal failure artinya gambaran klinik gagal ginjal akut (GGA) pada seorang pasien gagal ginjal kronik (GGK), dengan faktor pencetus (triger) yang memperburuk faal ginjal (LFG) Sindrom ini sering berhubungan dengan faktor-faktor yang memperburuk faal ginjal (LFG).Sindrom acute on chronic renal failure ditandai dengan oliguria, tandatanda overhidrasi (bendungan paru, bendungan hepar, kardiomegali), edema perifer (ekstrimitas & otak), asidosis, hiperkalemi, anemia dan hipertensi berat.1. Gagal ginjal (LFG = 5 25 %)Gambaran klinik dan laboratorium makin nyata yaitu anemia, hipertensi, overhydration atau dehidrasi, kelainan laboratorium seperti penurunan HCT, hiperurikemia, kenaikan ureum dan kreatinin serum, hiperfosfatemia, hiponatremia dilusi atau normonatremia, kalium K+ serum biasanya masih normal.1. Sindrom azotemia (LFG = kurang dari 5 %)Sindrom azotemia (istilah lama uremia) dengan gambaran klinik sangat komplek dan melibatkan banyak organ (multi organ).10

2.3.2 Diabetes MelitusKlasifikasi Diabetes Melitus menurut American Diabetes Association (ADA), 2005, yaitu11 :1. Diabetes Melitus Tipe 1DM ini disebabkan oleh kekurangan insulin dalam darah yang terjadi akibat kerusakan dari sel beta pankreas. Glukosa yang berasal dari makanan tidak dapat disimpan dalam hati meskipun tetap berada dalam darah dan menimbulkan hiperglikemia postprandial (sesudah makan). Jika konsentrasi glukosa dalam darah cukup tinggi, ginjal tidak dapat menyerap kembali semua glukosa yang tersaring keluar akibatnya glukosa tersebut diekskresikan dalam urin (glukosuria). Ekskresi ini akan disertai oleh pengeluaran cairan dan elektrolit yang berlebihan, keadaan ini dinamakan diuresis osmotik. Gejala yang menonjol adalah sering kencing (terutama malam hari), sering lapar dan sering haus, sebagian besar penderita DM tipe ini berat badannya normal atau kurus. Biasanya terjadi pada usia muda dan memerlukan insulin seumur hidup.2. Diabetes Melitus Tipe 2DM ini disebabkan insulin yang ada tidak dapat bekerja dengan baik, kadar insulin dapat normal, rendah atau bahkan meningkat tetapi fungsi insulin untuk metabolisme glukosa tidak ada atau kurang. Akibatnya glukosa dalam darah tetap tinggi sehingga terjadi hiperglikemia, dan 75% dari penderita DM type II ini dengan obesitas atau kegemukan dan biasanya diketahui DM setelah usia 30 tahun.3. Diabetes Melitus Tipe laina. Defek genetik pada fungsi sel betab. Defek genetik pada kerja insulinc. Penyakit eksokrin pankreasd. Endokrinopatie. Diinduksi obat atau zat kimiaf. Infeksig. Imunologi4. DM GestasionalKLASIFIKASI DIABETES MELITUS PERKENI 1998

DM GESTASIONALDM TIPE LAIN :1. Defek genetik fungsi sel beta :Maturity onset diabetes of the youngMutasi mitokondria DNA 3243 dan lain-lain2. Penyakit eksokrin pankreas :PankreatitisPankreatektomy3.Endokrinopati : akromegali, cushing, hipertiroidisme4.akibat obat : glukokortikoid, hipertiroidisme5.Akibat virus: CMV, Rubella6.Imunologi: antibodi anti insulin7. Sindrom genetik lain: sdr. Down, KlinefelterDM TIPE 2 :Defisiensi insulin relatif :1, defek sekresi insulin lebih dominan daripada resistensi insulin.2. resistensi insulin lebih dominan daripada defek sekresi insulin.

DM TIPE 1:Defisiensi insulin absolut akibat destuksi sel beta, karena:1.autoimun2. idiopatik

A

2.4 Patofiologi2.4.1 Penyakit Ginjal KronikPatofisiologi penyakit ginjal kronik pada awalnya tergantung pada penyakit yang mendasarinya.2 Pengurangan massa ginjal mengakibatkan hipertrofi struktural dan fungsional pada nefron yang masih tersisa sebagai upaya kompensasi yang diperantarai oleh molekul vasoaktif seperti sitokin dan growth factors. Hal ini mengakibatkan terjadi hiperfiltrasi, yang diikuti oleh peningkatan tekanan kapiler dan aliran darah glomerulus.6,10 Proses adaptasi ini berlangsung singkat, akhirnya diikuti oleh proses maladaptasi berupa sklerosis nefron yang masih tersisa. Proses ini akhirnya diikuti dengan penurunan fungsi nefron yang progresif, walaupun penyakit dasarnya sudah tidak aktif lagi. Adanya peningkatan aktivitas sistem RAA (renin-angiotensin-aldosteron) intrarenal, ikut memberikan kontribusi terhadap terjadinya hiperfiltrasi, skelrosis dan progresifitas tersebut. Aktivitas jangka panjang aksi renin angiotansin-aldosteron, sebagian diperantarai oleh growth factor (TGF-). Beberapa hal yang juga dianggap berperan terhadap terjadinya progresifitas penyakit ginjal kronik adalah albuminuria, hipertensi, hiperglikemia, disiplidemia.11 Terdapat variabilitas interinvidual untuk terjadinya sklerosis dan fibrosis glomerulus maupun tubulointerstitial.6,10,11Pada stadium paling dini penyakit ginjal kronik, terjadinya kehilangan daya cadang ginjal, pada keadaan mana basal LFG masih normal atau malah meningkat. Kemudian secara perlahan tapi pasti, akan terjadi penurunan fungsi nefron yang progresif yang di tandai dengan peningkatan kadar urea dan kreatinin serum. Sampai pada LFG sebesar 60%, pasien masih belum merasakan keluhan (asimptomatik), tapi sudah terjadi peningkatan kadar urea dan kreatinin serum sampai pada LFG sebesar 30%, mulai terjadi keluhan pada pasien seperti, nokturia, badan lemah, mual, nafsu makan kurang, dan penurunan berat badan.2,6 Sampai pada LFG dibawah 30% pasien memperlihatkan gejala uremia yang nyata seperti anemia, peningkatan tekanan darah, gangguan metabolisme, fosfor dan kalsium, pruritus, mual, muntah dan lain sebagainya. Pasien juga mudah terkena infeksi seperti infeksi saluran kemih, infeksi saluran nafas, maupun infeksi saluran cerna. Juga akan terjadi gangguan keseimbangan air seperti hipo atau hipervolemia, gangguan keseimbangan elektrolit antara lain natrium dan kalium. Pada LFG dibawah 15%, akan terjadi komplikasi yang lebih serius dan pasien sudah memerlukan terapi pengganti ginjal (renal replacement therapy) antara lain dialisis atau tranplantasi ginjal. Pada keadaan ini pasien dikatakan sampai pada stadium gagal ginjal.6

2.4.2 Diabetes MelitusTubuh manusia membutuhkan energi agar dapat berfungsi dengan baik. Energi tersebut diperoleh dari hasil pengolahan makanan melalui proses pencernaan di usus. Di dalam saluran pencernaan itu, makanan dipecah menjadi bahan dasar dari makanan tersebut. Karbohidrat menjadi glukosa, protein menjadi menjadi asam amino, dan lemak menjadi asam lemak. Ketiga zat makanan tersebut akan diserap oleh usus kemudian masuk ke dalam pembuluh darah dan akan diedarkan ke seluruh tubuh untuk dipergunakan sebagai bahan bakar. Dalam proses metabolisme, insulin memegang peranan sangat penting yaitu memasukkan glukosa ke dalam sel, untuk selanjutnya digunakan sebagai bahan bakar. Pengeluaran insulin tergantung pada kadar glukosa dalam darah. Kadar glukosa darah sebesar > 70 mg/dl akan menstimulasi sintesa insulin. Insulin yang diterima oleh reseptor pada sel target, akan mengaktivasi tyrosin kinase dimana akan terjadi aktivasi sintesa protein, glikogen, lipogenesis dan meningkatkan transport glukosa ke dalam otot skelet dan jaringan adipose dengan bantuan transporter glukosa (GLUT 4).

InkretinSuatu hormone yang diproduksi di usus ( jejunum dan ileum) akibat adanya makanan dalam usus dan dilepaskan ke darah dengan tujuan respon insulin menjadi lebih intensif.Respon lebih intensif karena : Adanya proliferasi dan peningkatan massa sel Pankreas Menghambat apoptosis sel Mensupresi pelepasan glukagon sel . 1

Patofisiologi DM tipe 1Pada saat diabetes mellitus tergantung insulin muncul, sebagian sel beta pancreas sudah rusak. Proses perusakan ini hampir pasti karena proses autoimun, meski rinciannya masih samar. Pertama, harus ada kerentanan genetik terhadap penyakit ini. Kedua, keadaan lingkungan biasanya memulai proses ini pada individu dengan kerentanan genetik. Infeksi virus diyakini merupakan satu mekanisme pemicu tetapi agen non infeksius juga dapat terlibat. Ketiga, dalam rangkaian respon peradangan pankreas, disebut insulitis. Sel yang mengifiltrasi sel beta adalah monosit atau makrofag dan limfosit T teraktivasi. Keempat, adalah perubahan atau transformasi sel beta sehingga tidak dikenali sebagai sel sendiri, tetapi dilihat oleh sistem imun sebagai sel. Kelima, perkembangan respon imun karena dianggap sel asing terbentuk antibodi sitotoksik dan bekerja bersama-sama dengan mekanisme imun seluler. Hasil akhirnya adalah perusakan sel beta dan penampakan diabetes.Patofisiologi DM tipe 2Pasien Diabetes Mellitus tipe 2 mempunyai dua efek fisiologis. Sekresi insulin abnormal dan resistensi terhadap kerja insulin pada jaringan sasaran. Ada tiga fase normalitas. Pertama glukosa plasma tetap normal meskipun terlihat resistensi urin karena kadar insulin meningkat. Kedua, resistensi insulin cenderung menurun sehingga meskipun konsentrasi insulin meningkat, tampak intoleransi glukosa bentuk hiperglikemia. Pada diabetes mellitus tipe 2, jumlah insulin normal, malah mungkin banyak, tetapi jumlah reseptor pada permukaan sel yang kurang. Dengan demikian, pada DM tipe 2 selain kadar glukosa yang tinggi, terdapat kadar insulin yang tinggi atau normal. Keadaan ini disebut sebagai resistensi insulin. Penyebab resistensi insulin sebenarnya tidak begitu jelas, tetapi faktor berikut ini turut berperan : Obesitas terutama sentral. Diet tinggi lemak rendah karbohidrat. Tubuh yang kurang aktivitas. Faktor keturunan.

Baik pada DM tipe 1 atau 2, jika kadar glukosa dalam darah melebihi ambang batas ginjal, maka glukosa itu akan keluar melalui urine.Pada DM tipe II, jumlah insulin normal atau mungkin jumlahnya banyak, tetapi jumlah reseptor insulin yang terdapat dalam permukaan sel berkurang. Akibatnya glukosa yang masuk ke dalam sel sedikit dan glukosa di dalam pembuluh darah meningkat (Suyono, 2002).

DM TIPE II. 11

Gangguan reseptor insulin

Insulin darah tinggi tapi glukosa darah juga tinggi

Gula intrasel rendah Nafsu makan meningkat

Merangsang sel Pankreas terus berproduksi

Kerusakan sel Pankreas

Insulin darah rendah

Failed counter pada glukagon

Glukagon meningkat

Hepato Glucos Production meningkat

Gula darah meningkat

2.5 Patofisiologi Penyakit Ginjal Kronik Akibat Diabetes MelitusTeori patogenesis nefropati diabetik menurut Viberti : 121. HiperglikemiaDiabetes Control and Complication Trial (DCCT) dalam penelitiannya mengatakan bahwa penurunan kadar glukosa darah dan kadar HbA1c pada penderita DM tipe 1 dapat menurunkan resiko perkembangan nefropati diabetik. Perbaikan kontrol glukosa pada penderita DM tipe 2 dapat mencegah kejadian mikroalbuminuria. Keadaan mikroalbuminuria akan memperberat kejadian nefropati diabetik. Dengan bukti-bukti ini menunjukan bahwa hubungan antara hiperglikemia dengan nefropati tidak ada yang meragukan, ini tampak pada kenyataan bahwa nefropati dan komplikasi mikroangiopati dapat kembali normal bila kadar glukosa darah terkontrol.2. Glikolisasi Non EnzimatikHiperglikemia kronik dapat menyebabkan terjadinya glikasi non enzimatik asam amino dan protein. Terjadi reaksi antara glukosa dengan protein yang akan menghasilkan produk AGEs (Advanced Glycosylation Products). Penimbunan AGEs dalam glomerulus maupun tubulus ginja dalam jangka panjang akan merusak membrane basalis dan mesangium yang akhirnya akan merusak seluruh glomerulus.3. PolyolpathywayDalam polyolpathway, glukosa akan diubah menjadi sorbitol oleh enzim aldose reduktase. Di dalam ginjal enzim aldose reduktase merupakan peran utama dalam merubah glukosa menjadi sorbitol. Bila kadar glukosa darah meningkat maka sorbitol akan meningkat dalam sel ginjal dan akan mengakibatkan kurangnya kadar mioinositol, yang akan mengganggu osmoregulase sel sehingga sel itu rusak.4. GlukotoksisitasKonsistensi dengan penemuan klinik bahwa hiperglikemia berperan dalam perkembangan nefropati diabetik studi tentang sel ginjal dan glomerulus yang disolasi menunjukkan bahwa konsentrasi glukosa yang tinggi akan menambah penimbunan matriks ekstraselular. Menurut Lorensi, sehingga dapat terjadi nefropati diabetik.5. HipertensiHipertensi mempunyai peranan paling dalam patogenesis nefropati diabetik disamping hiperglikemia. Penelitian menunjukkan bahwa penderita diabetes dengan hipertensi lebih banyak mengalami nefropati dibandingkan penderita diabetes tanpa hipertensi. Hemodinamik dan hipertropi mendukung adanya hipertensi sebagai penyebab terjadinya hipertensi glomerulus dan hiperfiltrasi. Hiperfiltrasi dari neuron yang sehat lambat lain akan menyebabkan sclerosis dari nefron tersebut. Jika dilakukan penurunan tekanan darah, maka penyakit ini akan reversible.6. ProteinuriaProteinuria merupakan predictor independent dan kuat dari penurunan fungsi ginjal baik pada nefropati diabetik maupun glomerulopati progresif lainnya. Adanya hipertensi renal dan hiperfiltrasi akan menyebabkan terjadinya filtrasi protein, dimana pada keadaan normal tidak terjadi. Proteinuria yang berlangsung lama dan berlebihan akan menyebabkan kerusakan tubulo-intertisiel dan progresifitas penyakit. Bila reabsorbsi tubuler terhadap protein meningkat maka akan terjadi akumulasi protein dalam sel epitel tubuler dan menyebabkan pelepasan sitokin inflamasi seperti endotelin I, osteoponin, dan monocyte chemotractant protein-I (MCP-1). Factor factor ini akan merubah ekspresi dari pro-inflamatory dan fibritic cytokines dan infiltrasi sel mononuclear, menyebabkan kerusakan dari tubulointertisiel dan akhirnya terjadi renal scarring dan insufisiensi.Patogenesis terjadinya kelainan ginjal pada diabetes tidak dapat diterangkan dengan pasti. Pengaruh genetik, lingkungan, faktor metabolik, dan hemodinamik berpengaruh terhadap terjadinya proteinuria. Gangguan awal pada jaringan ginjal sebagai bagian dasar terjadinya nefropati diabetik adalah terjadinya proses hiperfiltrasi-hiperperfusi membran basal glomerulus. Gambaran histologi jaringan pada nefropati diabetik memperlihatkan adanya penebalan membran basal glomerulus, ekspansi mesangial glomerulus yang akhirnya menyebabkan glomerulosklerosis, hyalinosis arteri aferen dan eferen serta fibrosis tubulo intertitial. Berbagai fakto berperan dalam terjadinya kelainan tersebut. Peningkatan glukosa yang menahun (glukotoksisitasi) pada penderita yang mempunya predisposisi genetik merupakan faktor-faktor utama ditambah faktor lainnya dapat menimbulkan nefropati diabetik. Glukotoksisitas terhadap basal membran dapat melalui 2 jalur (Bethesda, 2010) :1) Alur metabolik (metabolik pathway)Faktor metabolik diawali dengan hiperglikemia, glukosa dapat bereaksi secara proses non enzimatik dengan asam amino bebsa menghasilkan AGEs (Advance Glycosilation End-products) peningkatan AGEs akan menimbulkan kerusakan pada glomerulus ginjal. Terjadi juga akselerasi jalur poliol, dan aktivasi protein kinase C. Pada alur poliol (polyol pathway) terjadi peningkatan sorbitol dalam jaringan akibat meningkatnya reduksi glukosa oleh aktivasi enzim aldose reduktase. Peningkatan sorbitol akan mengakibatkan berkurangnya kadar inositol yang menyebabkan gangguan osmolaritas membran basal.

Gambar 3. Patogenesis Nefropati Diabetik

Gambar 4. Mekanisme Polyol Pathyway

Penjelasan: Aldose reduktase adalah enzim utama pada jalur polyol, yang merupakan sitosolik monomerik oxidoreduktase yang mengkatalisa NADPH-dependent reduction dari senyawa karbon, termasuk glukosa. Aldose reduktase mereduksi aldehid yang dihasilkan oleh ROS (Reactive Oxygen Species) menjadi inaktif alkohol serta mengubah glukosa menjadi sorbitol dengan menggunakan NADPH sebagai kofaktor. Pada sel, aktivasi aldose reduktase cukup untuk mengurangi glutachione (GSH) yang merupakan tambahan stress oksidatif. Sorbitol dehydrogenase berfungsi untuk mengoksidasi sorbitol menjadi fruktosa menggunakan NAD-sebagai kofaktor.2) Alur HemodinamikGangguan hemodinamik sistemik dan renal pada penderita DM terjadi akibat glukotoksisitas yang menimbulkan kelainan pada sel endotel pembuluh darah. Faktor hemodinamik diawali dengan peningkatan hormon vasoaktif seperti angiotensin II. Angiotensin II juga berperan dalam perjalanan nefropati diabetik. Angiotensin II berperan baik secara hemodinamik maupun non-hemodinamik. Peranan tersebut antara lain merangsang vasokonstriksi sistemik, meningkatnya tahanan kapiler arteriol glomerulus, pengurangan luas permukaan filtrasi, stimulasi protein matriks ekstraselular, serta stimulasi chemokines yang bersifat fibrogenik. Hipotesis ini didukung dengan meningkatnya kadar prorenin, aktivitas faktor non Willebrand dan trombomodulin sebagai penanda terjadinya gangguan endoteol kapiler. Hal ini juga yang dapat menjelaskan mengapa pada penderita denga mikroalbuminuria persisten, terutama pada DM tipe2, lebih banyak terjadi kematian akbiat kardiovaskular dari pada akibat GGT. Peran hipertensi dalam patogenesis diabettik kidney disease masih kontroversial, terutama pada penderita DM tipe 2 dimana ada penderita ini hipertensi dapat dijumpai pada awal malahan sebelum diagnosis diabetes ditegakkan. Hipotesis mengatakan bahwa hipertensi tidak berhubungan langsung dengan terjadinya nefropati tetapi mempercepat progresive ke arah GGT pada penderita yang sudah mengalami diabetik kidney disease.Dari kedua faktor di atas maka akan terjadinya peningkatan TGF beta yang akan menyebabkan proteinuria melalui peningkatan permeabilitas vaskuler. TGF beta juga akan meningkatkan akumulasi ektraselular matriks yang berperan dalam terjadinya nefropati diabetik (Bethesda,2010).Jika dibiarkan tidak dikelola dengan baik, DM akan menyebabkan terjadinya berbagai komplikasi kronik, baik mikroangiopati maupun makroangiopati. Adanya pertumbuhan dan kematian sel yang tidak normal merupakan dasar terjadinya komplikasi kronik pada DM. perubahan dasar atau disfungsi tersebut terutama terjadi pada endotel pembuluh darah, sel otot polos pembuluh darah maupun pada sel mesangial ginjal. Semuanya penyebabkan perubahan pada pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel, yang kemudian pada gilirannya akan menyebabkan komplikasi vaskuler diabetes. Pada nefropati diabetik terjadi peningkatan glomerular. Semua itu akan menyebabkan berkurangnya area filtrasi dan kemudian terjadi perubahan yang mengarah kepada terjadinya glomerulsklerosis (Sudoyo, 2006).

BAB IIIKESIMPULAN

Dari pembahasan di atas, BAB VI DAFTAR PUSTAKA

1. Suyono, S. 2006. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam,Edisi IV:Diabetes Melitus DiIndonesia. Jakarta, Balai Penerbit FKUI. p: 1875.2. Soegondo, Sidartawan. Soewondo, Pradana. Subekti, Imam. 1995. Penatalaksanaan Diabetes Melitus Terpadu. Cetakan kelima, 2005. Jakarta:Balai Penerbit FKUI.3. Hogg RJ et al. National Kidney Foundations Kidney Disease Outcomes Quality Initiative Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease in Children and Adolescents: Evaluation, Classification, and Stratification. Pediatrics 2003;111:1416-1421.4. Soegondo S. Konsensus Pengelolaan dan Pencegahan Diabetes Melitus tipe 2 di Indonesia 2011. Jakarta : PERKENI, 20115. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification, and Stratification. United States: 2002. Available https://www.kidney.org/professionals/ kdoqi/guidelines_ckd/p9_approach.html Accessed on August 10, 2014.6. Suwitra Ketut. Penyakit Ginjal Kronik. Dalam: Sudoyo A W, Setiyohadi B, Alwi I, editors. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi ke-4 Jilid ke-2. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI 2009; p.1035-7.7. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification, and Stratification. United States: 2002. Available at: https://www.kidney.org/professionals/ kdoqi/guidelines_ckd/p9_approach.html. Accessed on: July 31th 2014.8. Perkumpulan Nefrologi Indonesia. Annual Meeting 2009 Perhimpunan Nefrologi Indonesia. Available at: http://www.pernefri-inasn.org/ Accessed on: August 14, 2014.9. Perkumpulan Nefrologi Indonesia. Program Indonesian Renal Registry. 5th Report of Indonesian Renal Registry 2012;5:p.1-4010. Price SA, Wilson LM. Patofisiologi: Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit. Volume 2. In: Brahm U. Pendit, editors. 6th ed. Jakarta: EGC, 2005. p. 931-2.11. Foster DW.Diabetes melitus. Dalam : Harrison Prinsip-prinsip ilmu penyakit dalam. Asdie, A, editor. Volume 5. Jakarta : EGC, 2000; 2196.12. Permanasari, A., Dwiana A., Saleh A., Dharma M. 2010. Nefropati Diabetes.18