STABILITASOBAT

8/3/2019 STABILITASOBAT

1/36


2/36

Drug Stability


3/36

3

DEKOMPOSISI DAN STABILISASI BAHAN OBAT

DEKOMPOSISI:

HIDROLISIS :Ampisilin: dekomposisi pada pH 8-10,stabilitas maksimum dalamlarutan dapar pada pH 4,85 dan dalam larutan nondapar pH 5,85

Kloramfenikol: laju degradasi lambat pada pH 2-7, stabilitas

maksimum pada pH 6.Eritromisin: Paling stabil dalam dapar fosfat , kurang stabil dalamdapar natrium asetat .

Triamsinolon asetinoida: stabil pada pH 3,4. Dalam dapar HClterurai menjadi triamsinolon dan aseton.

Vinkristin: paling stabil pada pH 3,5 dan 5,5 suhu 800 C.

OKSIDASI:

Asam askorbat: maksimum degradasi pH 4 minimum pH 5,6dalam dapar sitrat-fosfat.


4/36

4

FOTODEGRADASI:

Furosemid: stabil dalam larutan alkalis, cepat terurai dalamlarutan asam. Irradiasi dengan sinar uv 365 nm dalam larutanalkalis dan metanol terjadi fotooksidasi dan reduksi.

Nifedipin: sensitif pada sinar baik dalam larutan atau zat padat

Zat warna FD&C Blue No.2: fotosensivitasnya menyebabkanwarna pudar dan akhirnya tak berwarna.


5/36

5

LAJU (KECEPATAN) DAN ORDE REAKSI

A B + C dt

Adlaju

][

dtCd

dtBdlaju ][][

aA + bB + ..... Produk

Orde reaksi adalah penjumlahan eksponen (pangkat) a+b+..Orde terhadap A adalah a, terhadap B adalah b, dst.

.......11-Laju ba BAkdtBdbdtAda


6/36

6

Orde nol : d[A]/dt = k k= mol l -1 s -1

Orde I : d[A]/dt = k[A] k= 1/waktu = s -1

Orde II : d[A]/dt = k[A] 2 k= l mol -1 s -1

Orde reaksi ke nmempunyai satuan: (konsentrasi) 1-n

(waktu) -1

Satuan tetapan k pada orde reaksinya.


7/36

7


8/36

ORDE NOL

00

00

0

0

A

A

0

t

0

tkAA

tkAA

dtkdA

kdt

dA

t

t

t

Waktu paro:

0

0

2/1 2

1

k

A

t

Suspensi: Orde nol semu kelarutan10 kk


9/36

9

Aspirin dalam larutan: orde I; pada pH 5, suhu 250 C:k1=0,013/jam, kelarutan aspirin kondisi tsb=85,2 g/l.

Berapa k0 ?

Jika suatu sedian suspensi aspirin yang mengandung0,6 g/sendok teh (5 ml) pada kondisi diatas,hitunglah kadarnya setelah 3 hari.

lgA

lgmlgAtkAA

t

t

/2,40243108,1120

/1205/6,0 000

k0=0,013 x 85,2 = 1,108 gl-1jam-1


10/36

Akan dibuat sediaan cair aspirin, mengandung 325 mg/ 5ml.

Kelarutan aspirin pada 250 C adalah 0,33 g/100 ml. Sediaan cair

tersebut. menunjukkan pH= 6,0. Tetapan laju orde I bagi

degradasi aspirin dalam larutan ini adalah 4,5 10-6 s-1 .

Hitunglah tetapan laju orde nol. Tentukan waktu simpan bagi

sediaan, dengan menganggap produk tersebut. masih memenuhi

syarat sampai saat sediaan tersebut terurai menjadi tinggal 90%

konsentrasi asal (atau terurai 10%) pada 250 C.

1-6

0

-16

0

sekmlg/100105,1

mlg/10033,0sek105,4

k

k

larutandalamaspirin0 kk

hari5,0sek103,4sekmlg/100105,1

mlg/1005,610,010,0 61-6

0

090 k

At

0

0

0

0090

00

1,09,0

kA

kAAt

tkAAt


11/36

ORDE I

xa

a

tkc

c

tk

ktcc

ktcc

tkcc

dtkdt

dc

kc

dt

dc

t

log

303,2

ataulog

303,2

303,2/loglog

lnln

)0(lnln

0

0

0

0

0

c

c0

k

t

k

t105,0

693,0

902/1


12/36

12

ORDE IIA + B P

dtPdBAk

dtBd

dtAdreaksiLaju

Jika: a dan b masing-masing konsentrasi awal dari A dan B;

x adalah jumlah mol A atau B yang bereaksi dalam waktu t,maka:

kt

AAAk

dt

Ad

xaa

x

tkxak

dt

dx

xba

xab

baktxbxak

dt

dx

0

2

2

11:atau

1:lajusamainyakonsentrasreaktankeduaJika

log303,2

:laju


13/36

13

PENENTUAN ORDE REAKSI

Metode Substitusi : Hitung kpada setiap t; masukkan ke dalam

persamaan:

xba

xab

tbakOrdeII

a-x

a

tkIOrde

t

CCkOrde

log

303,2:log

303,2::0 0

Metode Grafik

tbakxba

xabOrdet

kCCOrdektCCOrde

303,2log:II

303,2loglog:I:0 00

xba

xab

log

t

303,2

bakslop

tt

CLog C

Slop=-k

Slop=-k/2,303


14/36

14

Orde II

kt

CC

0

11 Slop=k

t

C

1

Metode Waktu Paro

12/11

n

a

t

Dibuat dua percobaan dengan konsentrasi awal berbeda

1

/log

/log

log1log

12

22/112/1

1

2

22/1

12/1

1

1

21

1

1

2

22/1

12/1

aa

ttn

aan

tt

aa

aa

tt

n

n

n


15/36

15

REAKSI KOMPLEKS

A Bkf

kr

Laju dekomposisi reaktan :

rfeqeqeqeq

rf

eq

eq

rf

eq

eq

rf

r

eq

eqeqeqreqf

rf

rrf

f

rf

kkAAABK

tkk

AA

AA

tkkAA

AA

Akk

k

A

BAABkAk

tkkAkAkk

Ak

BAABkAkdtAd

//1/:gankesetimbanTetapan

303,2logatau

ln:integrasiBentukmaka

manayang;gankesetimbanPada

ln

integrasidengandan/

0

0

0

0

0

0

0

REAKSI BOLAK BALIK


16/36

16

Dalam suatu larutan terjadi kesetimbangandistribusi yang mengandung 32% A dan 68% B.

Kemiringan (gradien, slope) garis= 0,010 min-1.Tentukan krdan kf.

11-min0147,0danmin007,0

010,0303,2

1,2

010,0303,2

1,232

68

fr

rrrf

eq

eq

r

f

kk

kkkk

Gradien

A

B

k

kK


17/36

17

REAKSI PARALEL

X

A

B

k1

k2

kPPkPkdt

dP 21

ktePk

kA

101 kteP

k

kN

102

P

A

N

kt

ePkPkdt

dA

011

ktePP 0


18/36

18

REAKSI PARALEL

-d[X]/dt =(k1+k2)[X]=kexp[X]

R=[A]/[B] = k1/k2 ; karena k1+k2=kexp maka kexp = k1 + k1/R;sehingga

1/pulademikian1

exp2exp1

Rkk

RRkk

R= 79,38/20,62= 3,85 kH = 6,96X102 (3,85/4,85) =

5,48X102

l mol-1

h-1

. kE =1,44X102

l mol-1

h-1

.

X

A

B

k1

k2

Pilokarpin mengalami hidrolisis dan epimerisasi yang simultan.Tetapan Laju experimental =6,96X102 l mol-1h-1. hasil analisismenunjukkan persen bentuk epimerisasi =20,62%. Hitung tetapanlaju hidrolisis, kH dan epimerisasi, kE.


19/36

19

REAKSI BERDERET (SERI)

AB C

k1 k2

tktk eekkAk

B 2121

01

][][

Laju peruraian A: -d[A]/dt = k1 [A] integrasi: [A] = [A0 ]e-k

1t

Laju perubahan konsentrasi B: d[B]/dt = k1 [A] k2 [B]

= k1 [A0]e- k

1t k2 [B]

Untuk C : d[C]/dt = k2 [B]

Karena setiap saat [A0

] = [A] +[B] +[C]; maka [C] = [A0

] [A] [B]

tktk ekek

kkAC 21 12

210

11][][


20/36

20

PENDEKATAN STATUS TUNAK (STEADY STATE)

Pk

1 E.S k3E + Sk2

SK

SEkdtdPkkkK

SK

SE

Skkk

ESkSESEEE

kk

SEkSE

dtSEdSE

SEkkSEkSEkSEkSEkdtSEd

SEkdtdP

m

m

m

ss

ss

03132

0

132

010

32

1

321

321

3

/Menten-MichaelisTetapan:/

..:enzimTotal

.

maka;0/.PdanSdaridankonstan.iKonsentras

.../.

./

Persamaan Michaelis-Menten


21/36

21

LANGKAH PENENTU LAJU (RATE DETERMINING STEP)

Ak1

k2B

B + C k3 D

Langkah 1 dan langkah 2

Langkah 3

D Langkah 4k4 P

Dipostulatkan: A + D P Jika B dan D k3CIIordereaksi

2

31 ACkk

ACkk

dt

dPo

Jika langkah 2, langkah lambat maka k3C >> k2 Iordereaksi13

31 AkCk

ACkk

dt

dP


22/36

22

FAKTOR YANG BERPENGARUHTERHADAP LAJU REAKSI

SUHU Persamaan Arrhenius

RT

EAkAek a

RTEa1

303,2loglogatau

/

A: faktor Arrhenius (faktor frekuensi); Ea: energi aktivasi.

Untuk dua suhu berbeda:

12

12

1

2

303,2log TT

TT

R

E

k

ka

Pada T1:1

1

1

303,2loglog

RT

EAk a

2

2

1

303,2loglog

RT

EAk aPada T2:


23/36

23

Tetapan laju, k1, suatu zat pada suhu 120o C (393o K) =

1,173 jam-1 atau 3,258 x 10-4 sek-1, sedangkan pada

suhu 1400 C (4130 K) tetapan laju,k2= 4,860 jam-1.

Hitung energi aktivasi Ea kkal/mol danfaktor frekuensi A

dalam detik (sekon).

detik102393987,1303,2 kal23000logsek103,258log

:Arrheniuspers.C,120suhuPada

kkal/mol23393413

393413

987,1303,2173,1

860,4log

91-4-

0

AA

EE

a

a

12

12

1

2

303,2log

TT

TT

R

E

k

k a1

1

1

303,2loglog

RT

EAk a


24/36

24

Teori Tumbukan Klasik (Classical Collision theory) DariLaju Reaksi

Hukum distribusi Boltzmann:RTE

T

i

ii

eN

N

f/

fi: fraksi molekul yang mempunyai energi kinetik; Ni: banyaknya mol

dengan energi tertentu Ei; NT: jumlah mol reaktan.

Teori tumbukan:

ia

RTE

T

RTE

EEPZAePZk

kNPZePZNi

i

i

danmaka

;reaktanikonsentraslajubiladanLaju

/

/

P: faktor peluang, kecepatan tumbukan/waktu

Z: bilangan tumbukan perdetik per cc


25/36

25

Teori Status Transisi (Transition State Theory),Teori Absolut

A + B A.................B PMolekul

reaktan normal

Kompleks aktif Molekul

produk

Laju = v[A.........B]*

vKkBAkBimolekul

BAvKBAKBABA

BAK

:makaLaju:

Laju................

Termodinamika:

RTHRSRTGRTG

evekvek

STHGeKKRTG

///

000/0

***

0

dan:maka

danatauln


26/36

26

PELARUT

anteraktifkkompleksdan,reaktan,reaktan

masing-masingkelarutanparameter:,,

303,2loglog 0

BA

RT

Vkk

BA

BA

Jika tekanan internal atau polaritas produk sama dengan solven,yakni * 0, dan tekanan internal reaktan tidak sama dengan

solven, yakni Adan B >0, : laju akan lebih cepat dalam

solven ini dibandingkan dengan laju dalam larutan ideal.

Sebaliknya jika polaritas reaktan =solven, yakni Adan B

0, sedangkan polaritas produk tidak sama dengan solven,

yaitu * > 0, maka (A+ B ) - * akan bernilai negatif

sehingga laju dalam solven ini akan lambat.


27/36

27


28/36

28

KEKUATAN ION

Produk....... BABA zzzz BABA

02,1loglog 0 BAzzkk k0 : tetapan laju dalamlarutan sangat encer sekali

Debye-Hckel (


29/36

29

KATALISIS

KatalisisAsam-basa Spesifik

Suasana Asam S + H+ SH+

SH

+

+ R P

HSkdt

dP

RHSkKdt

dPHSKSHHS

SHK

RSHkdt

dP

1:makaairkarena

;maka

:produknpembentukaLaju

11

1

logloglogloglog

Iorde:tertentupHPada

kpHkkHk

HkkSkdt

dP

obsobs

obsobs


30/36

30

Suasana Basa S + OH- P

wobsw

obs

wobsobs

pKkpHkH

Kkk

OHHKOHkkSkdtdP

OHSkdt

dP

22

2

2

loglog

sedang:tertentupHPada

SecaraUmum: OHkHkkkSOHkHkk

dt

dPobs 210210

simultanterjadi

)(hidroksilhidrogeniondansolvenkatalisis(basa)asamsedikitpHJika

solvenkatalisiskecildanikonsentrasJika

spesifikhidroksilionkatalisisteramatibesartinggipHSebaliknya

hidrogenionkatalisisteramatiatausukurendahpHPada

2

201

OHH

OHk

OHkkHk


31/36

31

Katalisis Asam Basa Umum

Katalisis olehkomponen dapar

OHkHkkk

ckkk

OHH

ii

0

0

:spesifikbasa-asamefekhanyareaksiJika

:Umum

Suatu sampel glukosa terurai pada suhu 1400 C dalam larutan yang

mengandung 0,030 M HCl. Tetapan laju k= 0,0080 jam-1. Jika tetapan

laju spontan k0 = 0,0010, hitung koefisien katalitik kH. Katalisis yang

disebabkan oleh ion hidroksil dianggap tidak ada.

1-

0

jam233,0

030,00010,00080,0

H

H

OHH

k

k

OHkHkkk


32/36

32

ANALISIS STABILITAS DIPERCEPAT

1. Tentukan orde reaksi2. Harga k pada setiap suhu dihitung dari gradien.

3. Harga kdapat diplotkan pada suhu yang dikehendaki4. Waktu simpan produk dihitung dari tetapan laju sesuai

dengan derajat penguraian (orde reaksi)


33/36

33

VALIDITAS: Dekomposisi fenomena termal; Ea: 10-30 kkal/mol

Kurang bermakna:

Difusi, fotokimia, pembekuan, kontaminasi mikroba, pengadukan berlebihan

Produk yang mengandung zat pensuspensi, protein

Salep, supositoria


34/36

34

Konsentrasi awal suatu obat yang terurai menurut kinetika

orde I adalah 94 unit/ml. Laju dekomposisi spesifik kyang

diperoleh dari plot Arrhenius : 2,09x10-5 jam-1 pada suhukamar 250 C. Eksperimen sebelumnya menunjukkan

bahwa jika kadar obat dibawah 45 unit/ml obat tersebut

sudah tidak berkhasiat dan harus ditarik dari pasaran.

Hitung kadaluwarsa obat tsb.

tahun4jam103,5t

4594log

1009,2303,2log303,2

4

50

t

cc

kt


35/36

35

KINETIKA KONDISI PADATAN

Padatan

Murni


36/36

36

Sediaan Padat

Kemungkinan terjadi antaraksi padat-padat.

Uji OTT : Bahan obat dicampur dengan berbagai eksipien dalam

keadaan 5% lembab dan kering. Masukan ke dalam vial pada

550 C. Sampel diuji dengan TLC.

Uji fotolisis pada tablet berwarna.

Reaksi zat padat:

Adisi: Jika dua padatan A dan B membentuk AB. Asam pikrat

dengan naftol membentuk senyawa pikrat.

Penggantian: Padatan A dengan BC membentuk solid AB dan

melepaskan solid C.

Jenis proses pada padatan termasuk: transisi polimorfik,

sublimasi, dehidrasi, dan dekomposisi termal.

STABILITASOBAT

Documents

Transcript of STABILITASOBAT