Terapi Neurorestorasi Pasca Stroke

Michale chopp, Yi Li

Kesimpulan

Terdapat dua pendekatan dalam mengobati stroke, pendakatan saraf yang berfokus

pada lesi dan neurorestorasi dimana, pengobatannya diarahkan ke semua sistem saraf

pusat. Tujuan utama terapi stroke adalah untuk meningkatkan fungsi neurologis. Terapi

neurorestorasi untuk stroke biasanya dilakukan dengan pendekatan cellbase atau agen

farmakologis yang merupakan sarana yang layak dan berpotensi penting utk meningkatkan

fungsi neurologis pasca stroke.

Secara historis, pengobatan stroke dan cedera otak telah difokuskan pada pendekatan

saraf di mana tujuannya adalah untuk mengurangi volume infark serebral. Pendekatan ini,

setelah puluhan tahun bekerja, telah menghasilkan keberhasilan dalam terapi trombolitik

untuk stroke menggunakan aktivator jaringan plasminogen (TPA), yaitu pengobatan dalam

4,5 jam terapi setelah stroke dan tetapi dengan keterbatasan risiko besar terjadi

transformasi hemoragik. Di Amerika Serikat, kurang dari 5% pasien dengan stroke

iskemik menerima TPA, dan mereka yang menerima agen ini hanya memiliki manfaat

sederhana. Oleh karena itu timbul kebutuhan mendesak untuk mengembangkan terapi baru

untuk stroke dan cedera saraf berdasarkan neurorestorasi, yang mengobati jaringan otak

utuh, dan bukan pelindung saraf. Dengan mengembangkan agen yang dapat digunakan

dalam hitungan hari dan minggu setelah onset stroke, yang pada dasarnya merombak otak

utuh sehingga mengkompensasi infark, pasien dapat lebih banyak diobati.

Ada dua pendekatan yang saling melengkapi untuk mempromosikan pemulihan

fungsi setelah stroke; terapi cellbased dan farmakologis. Artikel ini secara singkat

merangkum beberapa karya penulis dalam terapi cellbased untuk stroke pada orang

dewasa yang memperkenalkan renovasi otak dan rincian bagaimana terapi ini yang bekerja

terutama merangsang sel-sel parenkim untuk menghasilkan faktor-faktor yang mendorong

plastisitas otak. Dan kemudian akan diikuti dengan gambaran singkat dari beberapa upaya

kami untuk menstimulasi pemulihan fungsi menggunakan agen farmakologis.

Astrosit menengahi pemulihan fungsi dalam sel-based terapi.

Eksogen diberikan sel untuk mengobati stroke terutama bertindak sebagai katalis

untuk merangsang sel-sel parenkim untuk menginduksi renovasi dari otak. Kunci dai sel

parenkim yaitu astrosit, dimana astrosit menyusun pemulihan melalui ekspresi faktor trofik

penting, seperti endotel vaskular faktor pertumbuhan (VEGF). Pengobatan stroke pada

hewan pengerat dengan sel stroma mesenchymal (MSC) manusia, mampu menginduksi

peningkatan VEGF tikus. Ekspresi VEGF terutama terlokalisasi pada astrosit.

VEGF memiliki efek pleiotropik, termasuk merangsang angiogenesis. Ada

peningkatan yang kuat dalam angiogenesis pada area peri-infark hewan diobati dengan

MSC. Faktor ini diaktifkan dan pembuluh angiogenik kemudian menghasilkan faktor

trofik lainnya termasuk otak yang mengeluarkan faktor neurotropik (BDNF), VEGF

reseptor 2 (VEGFR2), dan oksida nitrat sintase (NOS), dimana faktor tersebut dapat

bergabung dengan VEGF sebagai faktor neurogenesis di zona subventrikular (SVZ).

Setelah onset stroke, ada peningkatan yang signifikan dalam neurogenesis di SVZ.

Peningkatan ini secara signifikan diperkuat setelah pengobatan dengan terapi cellbased,

seperti dengan MSC. Dalam otak normal, sel-sel baru yang terbentuk di SVZ bermigrasi

ke aliran migrasi rostral ke bulbus olfaktorius. Namun, setelah stroke, sel terutama

neuroblasts dari SVZ ini, bermigrasi ke batas lesi dan pengobatan dengan MSC

membangkitkan peningkatan yang signifikan dalam jumlah neuroblasts yang bermigrasi ke

zona lesi. Neuroblasts tersebut secara selektif membentuk struktur microvaskular baru di

area peri-infark. Terdapat hubungan erat antara sel-sel pembuluh darah dan neuroblasts.

Pembuluh darah, melalui VEGFR2, mempromosikan proliferasi dan neuronal diferensiasi

migrasi neuroblasts. bersamaan, para neuroblasts mempromosikan angiogenesis tambahan.

Dengan demikian, kita memiliki dasar pemulihan terapi cellbased, dengan cara

merangsang sel parenkim untuk menghasilkan faktor, untuk VEGF misalnya, yang dapat

memperkuat angiogenesis. Angiogenesis bersamaan dengan neurogenesis, menyebabkan

migrasi dan interaksi neuroblasts dengan sel endotel untuk memproduksi lingkungan

neurorestorasi dalam otak yang terluka akibat stroke.

Perubahan substansia aba oleh terapi berbasis sel.

Manfaat terapi utama dan meningkatkan perbaikan fungsional yang ditimbulkan oleh

terapi cellbased berasal dari elastisitas akson dan dendrit. Para penulis telah menunjukkan

bahwa pengobatan cedera saraf dengan terapi cellbased memperkuat perkembangan sel

saraf yang secara signifikan bekerja saling berkorelasi dalam pemulihan fungsional.

Astrosit juga memainkan peran utama dalam perkembangan sel saraf. Dengan

menggunakan teknologi laser, kami telah menunjukkan bahwa MSC secara signifikan

mengurangi mRNA untuk inhibisi glikoprotein. Alasan utama kegagalan neuron dalam

sistem saraf pusat untuk tumbuh adalah keberadaan molekul penghambat. Dengn

menghambat regulasi molekul penghambat dapat menciptakan lingkungan permisif yang

menunjang perkembangan sel saraf. Para penulis telah menunjukkan bahwa Neurocan

dalam tingkat mRNA dan protein, sebagai protein penghambat lainnya, secara signifikan

menurunkan regulasi setelah pengobatan stroke dengan terapi cellbased, yaitu MSC.

Penurunan protein penghambat mengarah pada

peningkatan yang signifikan dalam kepadatan aksonal di area iskemik dibandingkan

dengan hewan kontrol. Peningkatan kerapatan aksonal dan perubahan dalam arsitektur sel

saraf tidak terbatas pada daerah lesi. Selain itu, juga terdapat peningkatan yang signifikan

dalam perkembangan sel saraf pada area kontralateral dari lesi iskemik. Menggunakan

teknologi tinggi, perkembangan sel saraf terbukti secara signifikan meningkat di area

kontralateral dari lesi. Sel saraf yang baru dibangun ulang yang berasal dari bagian

ipsilateral, tapi proses ini juga diikuti bagian kontralateral. Renovasi sel saraf sangat

signifikan berkorelasi dengan pemulihan fungsional pasca stroke.

Fokus dari plastisitas dipicu oleh terapi cellbased dan pemulihan fungsi secara

umum di otak. Beberapa peneliti telah mengukur respon dari sumsum tulang belakang

pada stroke dengan terapi cellbased. Menggunakan metode pelabelan serat, kami telah

menunjukkan bahwa sumsum tulang belakang merespon terapi cellbased secara signifikan

dengan meningkatkan ekstensi antar sel saraf, dengan korelasi yang sangat signifikan

antara fungsi motorik dan fungsi somatosensorik. Sebagai kesimpulan, data ini

menunjukkan bahwa renovasi otak, terutama sel saraf dan perkembangan aksonal,

memainkan peran penting dalam pemulihan neurologis, dan renovasi yang terjadi di

seluruh pusat sistem saraf (SSP) dan tidak hanya diturunkan ke daerah cedera. Terapi

cellbased secara substansial meningkatkan renovasi sel di substansia, kami mencari cara

untuk memantau perubahan struktural substansia alba secara non-invasif. Magnetic

resonance imaging (MRI), dengan menggunakan variasi difusi tensor imaging, anisotropi

pecahan, dan QBall, sangat sensitif terhadap perubahan dalam substansia alba dan dapat

digunakan untuk mengidentifikasi substansia alba di jaringan otak. Teknik ini mungkin

terbukti sangat berharga bagi pengelolaan pasien.

Terapi farmakologis untuk neurorestorasi.

Ada sejumlah agen yang dapat digunakan untuk meningkatkan mekanisme plastisitas

otak sama dengan terapi cellbased. Sintesis Nitrit oksida (NO) yang hadir dalam

mengembangkan otak dan memperbaiki perkembangan otak. Mengingat hal tersebut,

perkembangan otak, maka kami pakai oksida nitrat (NO) untuk mengobati stroke,

pengobatan dimulai kurang dari 24 jam setelah stroke. Pada hewan coba, hal ini

menunjukkan signifikansi peningkatan hasil neurologis. Untuk mempelajari lebih dalam

mekanisme aksi NO, kami menyimpulkan bahwa NO dapat meningkatkan guanosin

monofosfat siklik (cGMP), dimana merupakan molekul sinyal utama, yang menginduksi

pemulihan fungsi. Untuk menguji hipotesis ini, kami meningkatkan cGMP di otak dengan

menggunakan inhibitor phosphodiesterase 5 (PDE5). PDE5 adalah enzim yang merusak

cGMP, dan inhibisi pada PDE5, secara efektif meningkatkan cGMP. Sebuah agen inhibitor

PDE5 yang utama adalah sildenafil (Viagra). Oleh karena itu kami mencoba pada hewan

coba yang diperlakukan pasca stroke, dengan pemberian sildenafil dan mencapai angka

signifikan dan meningkatkan perbaikan fungsional neurologis. Para penulis juga telah

menggunakan sildenafil untuk mengobati pasien pasca stroke, dan studi dalam pengobatan

pasien stroke akut dengan sildenafil.

Terdapat agen lainnya, yang juga meningkatkan cGMP, seperti statin, yang telah

menunjukkan peningkatkan pemulihan saraf pasca stroke dan cedera saraf. Saat ini, kami

memiliki uji klinis tahap 1 untuk pengobatan pasien yang menderita perdarahan

intraserebral. Agen yang meningkatkan high density lipoproteins (HDL), seperti sebagai

slow release niacin (yaitu Niaspan), telah dipekerjakan untuk mengobati stroke dan telah

menunjukkan manfaat ketika pengobatan dimulai setelah stroke. Agen neurorestorasi lain

yang sedang dipertimbangkan pada saat ini di laboratorium kami meliputi, erythropoietin

(EPO), carbamylated EPO (CEPO) dan Thymosin B4.