Programl hcre lm ya da

Hcresel intihar

A) Neden intihar? Yoksa cinayet mi?

B) Neden programl? Programsz hcre lm var m?

Genetik olarak kontroll Vakti planl Yeri planl

Hcre lm yaam nasl ekillendiriyor?

Bcek bakalam

Parmak aras perde

Organ ekillenmesi

Bakalam - deiim

Hcre says kontrol

Anormal hcrelerin imhas

Caspase-9 KO

Hcre lm bozukluu hcre saysnda arta yol ayor

Bax/Bak KO

Lenf nodu Dalak

Hcre lm bozukluklar hastalklara yol aabiliyor

Hcre oalma hz

Hcre lm hz

Fazla hcre birikimi

Denge

Hcre kayb (rn. nrodejeneratif

hastalklar, iskemiye bal hastalklar)

(rn. kanser; otoimmn hastalklar)

Klasik programl hcre lm mekanizmas Apoptoz

- Kromatin younlamas - Kaspaz aktivasyonu

- Apoptotik cisimciklere paralanma - Fagositoz

Baloncuklanma

Kaspazlar- Apoptozun uygulayclar

caspase(cysteinyl aspartate

specific proteases)

Evrimsel olarak korunmu homologlar (Casp 14)

naktif zimogenler

Kaspazlar:

1) Uyarc Kaspaz 2,8,9,10 (4,5)

2) Uygulayc Kaspaz 3,6,7

Kaspazlarn yaps ve hedefleri

- lm nleyici proteinler : Bcl-2, Akt

- Hcre siklus proteinleri: Cyclin A, Cdc 27, TopoI

- Bymeyi dzenleyen proteinler: Raf,

Ras GAP, Calpastatin

- Hcrenin yapsal proteinleri: Lamin, Aktin, Keratin, Vimentin

- DNazlar basklayan proteinler: ICAD

Prokaspaz Aktif enzim

Temel apoptoz yolaklar lm almalar ya da mitokondri yola

lm almalar ve uyaranlar

TNFa : (ve znr molekl)

CD95L :

(FasL/Apo-1L)

TRAIL :

TNF-R1 (ana R)

TNF-R2

CD95 (Fas/Apo-1)

DcR3/TR6

DR4 (TRAIL-R1)

DR5 (TRAIL-R2)

OPG

DcR1 and DcR2

lm almalarndan hcre iine sinyaller

Dzenleyenler Bileenler Ge olaylar

Hcre iine Klatrine bal alm

Mitokondriye bal apoptoz yola

Apoptoz uyaran Apaf-1

Cyt C

Procaspase-9 Actif caspase-9

Apoptozom

dATP

caspase-3

Apoptoz srasnda mitokondriden salnan dier molekller

Bcl-2 protein ailesi

anti-apoptotik

ok blgeli

Sadece BH3 blgeli

pro-apoptotik

Bid

Bad

14-3-3

Bmf

Aktin iskelet

Bim

Mikrotbller

Sadece BH3 blgesi ieren Bcl-2 proteinleri Hcre ii stres bekileri

Noxa, Puma

p53

Mikrotbl hasar Sitokin eksiklii Kalsiyum ak

Anoikis

P53 aktivasyonu

(Genotoksik hasar)

(Onkogen aktivasyonu)

Fas ligand TNFa

Hormon-byme faktr eksiklii

Anti-apoptotik ve proapoptotik Bcl-2 proteinleri

ve mitokondri geirgenlik gzenei

AFM analizi

Mitokondri d zarnda Bax/Bak gzenekleri

Dorudan uyarm modeli Dolayl uyarm modeli

Duyarllatrc Uyarc Seici Semeyen

-Duyarllatrc BH3 proteinleri uyarclarn anti-apoptotik Bcl-2 proteinlerinden

ayrlmalarna yol aar. - Uyarc BH3 proteinleri Bax/Bakn Gzenek oluturmasn dorudan uyarr.

-Seici ya da semeyen BH3 proteinleri sadece anti-apoptotik Bcl-2 proteinlerine

balanr. -Bcl-2 proteinlerinden serbest kalan

Bax/Bak gzenek oluturabilir.

Baskn lm uyarm yolaklarna gre hcreler

Alma Sinyali

gl ve baskn

Alma sinyali

mitokondride

oaltlyor

Damarlanma

uyarm

lme diren

kazanma

Srekli byme

sinyalleri

Byme basklayclardan

kurtulma

Yaylma ve metastaz uyarm

Replikatif

lmszlk etkinlemesi

Kanserin alametleri

Hanahan D, Weinberg, Cell, 2011

Kanserde hcre oalma-lm dengesinin bozulmas

Hcre oalmas

Hcre lm (apoptoz)

Tumor basklayc Pro-apoptotik molekller

p53

Proto-onkogenler Anti-apoptotik

molekller Ras

E2F

myc

Onkogen aktivasyonu sonucu

uyarlan hcre lm yola: p53 - ARF yola

p 5 3

p 5 3

p 5 3 b i n d i n g d o m a i n

M d m 2

U b

U b U b

U b U b

U b U b

p 5 3 b i n d i n g d o m a i n

M d m 2 A R F

p 5 3 p 5 3

p 5 3

p 5 3

p 5 3

p53 birikimi

y m c r a s

p 5 3 b i n d i n g d o m a i n

M d m 2 A R F

ARF mRNA

Uzaklatrma-ykm

p 5 3

p53 aktivasyonu sonras lm-kalm meseleri

Kanserde p53 ilev kayb mekanizmalar

lev kayb nedeni p53e etkisi DNA balayc blge mtasyonlar DNAya balanamaz C-ucu kntlemesi Aktif tetramer oluturamaz (nonsense veya kayma mutasyonlar) P53 gen silinmesi Protein ifade kayb

Mdm2 ifade art naktivasyon ve ykm

ARF ifade kayb Ykmnda art p53 uyarclarn mtasyonu stres tarafndan aktivasyona duyarszlama (e.g. Chk2)

p53

Virs proteinleri tarafndan p53 inaktivasyonu

p53 Tag: p53 inaktif halde stabilize eder

E6AP: E3 Ub ligaz

p53 ykmna yol aar

E1B: p53

inaktivasyonu,

p53 transkripsiyon

uyarcdan basklaycya dntrr.

Virus:

SV40

HPV (Human

PapillomaVirus)

Adeno

Virsler kanserlerin % 30-40nda rol oynuyor

Tag Tag

Ub Ub

Ub

p53

E6

E6AP

p53

p53

p53

E1B

E6

E1B

Ebstein Barr Virs BHRFI proteini

Ebstein Barr Virs LMP-1 proteini

Virs proteinleri tarafndan dier apoptoz proteinlerinin inaktivasyonu

Bcl-2

Bcl-XL

Mcl-1

Kaspaz

inhibisyonu

Protein ve virs Hedef apoptoz proteini

p35 (Baculovirs)

BHRF1 (Ebstein-Barr Virs)

LMW5 HL (African Swine Fever Virus)

p19 (E1B) (Adenovirs)

Kaspaz 8 promoter metilasyonu SCLC, pediatrik tmrler

Kaspaz 8 basklanmas Meme kanseri

Mesotelyom, melanom, karsinom Survivin art

Bcl-2 art Birok kanser tr

IAP-1 gen oalmas Esofagus ve serviks kanseri

APAF1 gen metilasyonu Melanomlar

Bax mtasyonu Kolon kanseri

PTEN inaktivasyonu Glioblastoma, prostat ca,

endometrium ca

TNFR1 metilasyonu Wilms tmr

FLIP art Melanoma ve baz dier tmrler

TRAIL-R1 basklanmas SCLC

AKT/PKB aktivasyonu Birok kanser tr

Apoptoz anormallii Tmr tipi

Dier hcre lm proteinlerinde kanserle balantl deiiklikler

Baklk sisteminin tmre saldrs - Attack

Baklk sistemine tmr geri saldrs - Counterattack

Saldr

Geri saldr

Kanser

hcresi

T hcresi

T hcre lm

Kanserli

hcre kalm

Hcre lmne diren metastaza katkda bulunuyor

DAPk

DAPk-48 DAPk-28

DAPk-42

No DAPk

Akcier metastazlar

Avu ii transplantasyon sonras tmr bymesi

Inbal B et al. Nature, 1997

Anoikise diren Ala diren Kan akmndaki hasara diren

Apoptozu artran ilalarla kombinasyon kemoterapide sinerjistik etki yaratyor

ABT-737, Bcl-2 basklayc ila

Yumurtalk kanserinde

ABT-737-karboplatin kombinasyonu

[tmr graft modeli]

. Artm Bcl-2 --------------------------------- Kt prognoz

. Artm FasL --------------------- CTL saysnda azalma

. FasL uyarm (with Doxorubicin)----------------Kemoterapi yantn belirliyor

. Artm Bax---------------- Kemoterapi baarsn artryor

. p53 antikorlar ------------------- Kt prognoz? cisplatin + 5-Fluorouracil ile

kemoterapiye diren

Apoptozla alakal proteinlerin ifade farkllklar kanser prognozunu etkiliyor

Hcre lmn uyaran doal sitokinlerin ila olarak kullanm

zellikle kanserli hcreleri ldryor.

p53 anormallikleri olan hcrelere de etkili

Normal hcreler daha az hassas -Kapan [decoy] almalar - Anti-apoptotik protein Bcl-2 vb daha fazla

TRAIL

Apoptoz yolaklar hedefli ilalar: TRAIL alma uyaranlar ve IAP inhibitrleri

TRAIL alma uyaranlar

IAP inhibitrleri

* necroptosis

Programl hcre lm eitleri

Bredesen, Stroke 2007

eme, 30 October 3 November 2013

myweb.sabanciuniv.edu/dgozuacik

AUTO-PHAGY