LAPORAN PRAKTIKUM FARMAKOLOGI TOKSIKOLOGIPERCOBAAN X

ISONIAZID

Disusun oleh :Kelompok 2

Andriana (31112059)Dame Ria Br. Silaban (31112066)Desi Nur Alfiani (31112071)Dessy Sari Supriatna (31112072)Panji Taufik Ridwan (31112101)Yayu Hendriani (31112114)

PROGRAM STUDI S1 FARMASISTIKes BAKTI TUNAS HUSADA

TASIKMALAYA2015

PERCOBAAN XISONIAZID

I. Hari/Tanggal

Senin, 04 Mei 2015

II. Tujuan

1. Melakukan pengujian aktivitas suatu obat isoniazid

2. Memahami kerja obat isoniazid sebagai obat antituberkulosis

III. Dasar Teori

Isoniazid atau isonikotinil hidrazid yang disingkat dengan INH.

Isoniazid secara in vitro bersifat tuberkulostatik (menahan perkembangan

bakteri) dan tuberkulosid (membunuh bakteri).

Mekanisme kerja isoniazid memiliki efek pada lemak, biosintesis

asam nukleat,dan glikolisis. Efek utamanya ialah menghambat biosintesis

asam mikolat (mycolic acid) yang merupakan unsur penting dinding sel

mikobakterium. Isoniazid menghilangkan sifat tahan asam dan menurunkan

jumlah lemak yang terekstrasi oleh metanol dari mikobakterium.

Isoniazid mudah diabsorpsi pada pemberian oral maupun parenteral. Kadar

puncak diperoleh dalam waktu 1–2 jam setelah pemberian oral. Di hati,

isoniazid mengalami asetilasi dan pada manusia kecepatan metabolisme ini

dipengaruhi oleh faktor genetik yang secara bermakna mempengaruhi kadar

obat dalam plasma. Namun, perbedaan ini tidak berpengaruh pada

efektivitas dan atau toksisitas isoniazidbila obat ini diberikan setiap hari.

Efek samping

Efek samping seperti Mual, muntah, anoreksia, letih, malaise, lemah,

gangguan saluran pencernaan lain, neuritis perifer, neuritis optikus, reaksi

hipersensitivitas, demam, ruam, ikterus, diskrasia darah, psikosis, kejang,

sakit kepala, mengantuk, pusing, mulut kering, gangguan BAK, kekurangan

vitamin B6, penyakit pellara, hiperglikemia, asidosis metabolik,

ginekomastia, gejala reumatik, gejala mirip Systemic Lupus Erythematosus.

Resistensi

Resistensi masih merupakan persoalan dan tantangan. Pengobatan

TBC dilakukan dengan beberapa kombinasi obat karena penggunaan obat

tunggal akan cepat dan mudah terjadi resistensi. Disamping itu, resistensi

terjadi akibat kurangnya kepatuhan pasien dalam meminum obat. Waktu

terapi yang cukup lama yaitu antara 6–9 bulan sehingga pasien banyak yang

tidak patuh minum obats elama menjalani terapi.

Isoniazid masih merupakan obat yang sangat penting untuk

mengobati semua tipe TBC. Efek sampingnya dapat menimbulkan anemia

sehingga dianjurkan juga untuk mengkonsumsi vitamin penambah darah

seperti piridoksin (vitamin B6).

TB vit B6 sudah mengandung isoniazid dan vitamin B6 dalam satu

sediaan, sehingga praktis hanya minum sekali saja. TB vit B6 tersedia dalam

beberapa kemasan untuk memudahkan bila diberikan kepada pasien anak-

anak sesuai dengan dosis yang diperlukan.

Isoniazid di absorpsi dengan mudah secara per oral. Kadar puncak

dicapai dalam waktu 1-2 jam setelah pemberian oral. Absorpsi akan

terganggu jika diminum bersama makanan, terutam karbohidrat atau

antasida yang mengandung aluminium. Di hati isoniazid terutama

mengalami asetilasi dan pada manusia kecepatan metabolisme isoniazid

dipengaruhi oleh faktor genetik yang secara bermakna mempengaruhi kadar

obat dalam plasma dan masa paruhnya. Asetilator cepat didapatkan pada

orang-orang Eskimo dan Jepang. Asetilator lambat terutama pada skandavia

Yahudi dan Afrika Utara. Fungsi ginjal yang sangat berkurang

menyebabkan akumulasi obat tersebut terutama pada asetilator lambat. Pada

penderita yang tergolong asetilator cepat, kadar isoniazid dalam sirkulasi

berkisar antara 30-50% kadar pada asetilator lambat masa paruhnya pada

keseluruhan populasi antara 1-3 jam. Masa paruh rata-rata pada asetilator

cepat hamper 80 menit, sedangkan nilai 3 jam adalah khas untuk asetilator

lambat. Masa paruh obat ini dapat memanjang bila terjadi infusiensi hati.

Penyakit hati kronik akan mengurangi metabolisme dan dosis harus

dikurangi. Perlu ditekankan bahwa perbedaan kecepatan asetilasi tidak

berpengaruh pada efektifitas atau toksisitas isoniazid bila obat ini diberikan

setiap hari. Isoniazid mudah berdifusi kedalam sel dan ke semua cairan

tubuh dan bahan kaseosa (jaringan nekrotik yang seperti keju); kadarnya

didalam cairan kira-kira sama dengan kadarnya dalam serum. Obat terdapat

dengan kadar yang cukup dalam cairan pleura dan cairan asites. Kadar

dalam cairan serebrospinal kira-kira 20% kadar dalam cairan plasma. Kadar

obat ini pada mulanya lebih tinggi dalam plasma dan otot daripada dalam

jaringan yang terinfeksi, tetapi kemudian obat tertinggal lama di jaringan

terinfeksi dalam jumlah yang lebih dari cukup sebagai bakteriostatik. Antara

75-95% isoniazid diekskresikan melalui urine dalam waktu 24 jam dan

seluruhnya dalam bentuk metabolit.

Ekskresi terutama dalam bentuk asetil isoniazid yang merupakan

metabolit proses asetilasi, dan asam nikotinat yang merupakan metabolit

proses hidrolisis. Sejumlah kecil dieksresi dalam bentuk isonikotinil glisin

dan isonikotinil hidrasion dan dalam jumlah yang sangat kecil sekali berupa

N-metil isoniazid. Jaringan yang terinfeksi cenderung menahan obat lebih

lama. Obat tersebut mudah menembus sel-sel dan efektif terhadap basil-

basil yang sedang tumbuh dalam sel. INH mengalami N-asetilasi dan

hidrolisis, yang menghasilkan produk-produk tidak aktif. Ekskresi melalui

filtrasi glomerular, terutama dalam bentuk metabolit. Asetilator lambat

mengekskresikan lebih banyak  “parent-compound” nya. INH juga

diekskresikan kedalam air ludah, sputum dan susu.

Gejala keracunan yag timbul berupa :

a. Akut : slurred speech, ataxia, koma, seizur, metabolit asidosis

b. Kronik : neuritis perifer, hepatitis, hipersensitivitas, defisiensi B6

Dosis toksik : akut . 1,5 gram atau 80-150 mg/kg, kronis 10 mg/kg.

Pengobatan :

a. Tindakan emergensi/suportif : pertahankan jalan udara atau

ventila beri oksigen, obati seizur, koma, dan metabolit asidosis

b. Antidotum : B6 dengan dosis sebanding dengan INH

c. Dekontaminasi :

- prehospital : karbon, ipeka

- hospital : karbon, katartik, cuci lambung

d. Eliminasi : diuresis, dialysis

IV. Alat dan Bahan

A. Alat

1. Masker dan Handskun

2. Timbangan mencit

3. Wadah penyimpan mencit

4. Mortir dan Stamper

5. Alat gelas

6. Disposable 1 ml

7. Stopwatch

B. Bahan / Hewan percobaan

1. Mencit

2. Tablet isoniazid

3. Vitamin B6 injeksi

4. Diazepam injeksi

5. Aqua P.I

6. PGA

V. Prosedur

1. Di buat 4 kelompok menggunakan 3 ekor mecit sbb:

a. Kelompok 1 diberi dosis 1 sebanyak 0,2 ml secara oral.

b. Kelompok 2 diberikan dosis 2 sebanyak 0,2 ml secara oral.

c. Kelompok 3 diberikan dosis 3 sebanyak 0,2 ml secara oral.

d. Kelompok 4 diberikan dosis 4 sebanyak 0,2 ml secara oral.

2. Berikan B6 sesuai dosis INH bila terjadi keracunan.

3. Bila kejang berikan diazepam dosis konversi (0,4 mg/kg) dan obat lain

sesuai dengan gejala yang timbul.

4. Perhatikan dan catat gejala yang terjadi pada tiap-tiap mencit.

5. Data-data tersebut masukkan dalam tabel data.

6. Bandingkan data dari ketiga dosis tersebut.

VI. Hasil Pengamatan dan Perhitungan

a. Perhitungan

Dosis IV

15 gram x 0,0026=0,039/ 20 gram BB mencit

0,0390,3

x 0,397=0,05161 gram / 0,2 ml

Larutan stok :

0,05161 gram / 0,2 ml

2,5805 gram / 10 ml

Pemberian sediaan isoniazid pada mencit :

BB Mencit 1 : 12,58 kg

: 12,58 kg

20 mlx 0,2 ml=0,13 ml

BB Mencit 2 : 26,98 kg

: 26,98 kg

20 mlx 0,2 ml=0,27 ml

a. Hasil Pengamatan

No Mencit Dosis Gejala

1 Mencit 1 INH

Cegukan Gemeteran Kejang-kejang menit 38 Pingsan pada menit 45 Loncat-loncat Mati pada menit 55

2 Mencit 2 INH

Cegukan Kejang-kejang pada menit 30 Gemetaran Loncat-loncat Mati pada menit 42

VII. Pembahasan

Pada praktikum ini tentang pengujian efek toksik isoniazid, isoniazid

sendiri merupakan hidrazid dari asam isonikotinat yang merupakan suatu

analog sintetik piridoksin. Isoniazid adalah obat anti-tuberkulosis yang

paling poten, tetapi tidak pernah diberikan sebagai obat tunggal dalam

pengobatan tuberkulosis aktif. Pada pengujian efek toksik isoniazid

kelompok kami menguji efek toksik isoniazid dalam dosis 4 yaitu sebesar

0,04 g atau sebesar 40 mg dosis ini termasuk dosis toksik, karena dosis

terapi pada manusia adalah 10 mg/kg BB.

Pada percobaan sebelumnya hewan mencit ditimbang terlebih

dahulu untuk mengetahui berat masing-masing mencit untuk memberikan

dosis sesuai berat badannya, dan dilakukan rute pemberian obat secara oral,

memberikan suatu obat melalui mulut adalah cara pemberian obat yang

paling sering, tetapi juga paling bervariasi dan memerlukan jalan yang

paling rumit untuk mencapai jaringan. Beberapa obat diabsorpsi dilambung,

namun diduodenum sering merupakan jalan masuk utama kesirkulasi

sistemik karena permukaan absorpsinya yang lebih besar. Terhadap hewan

mencit, cairan obat diberikan dengan menggunakan sonde oral. Dilakukan

rute oral karena Isoniazid mudah diabsorpsi pada pemberian oral, kadar

puncak dicapai dalam waktu 1-2 jam setelah pemberian oral. Di hati,

isoniazid terutama mengalami asetilasi, dan pada manusia kecepatan

metabolisme ini dipengaruhi oleh faktor genetik yang secara bermakna

mempengaruhi kadar obat dalam plasma dan masa paruhnya, isoniazid

mudah berdifusi ke dalam sel dan semua cairan tubuh.

Selanjutnya mencit dibiarkan selama 1 jam untuk menunggu obat

memberikan efek. Pengujian ini dapat dilakukan untuk mengetahui aktivitas

obat tuberkolosis dengan efek toksik dengan cara mengamati lama waktu

mencit mengalami efek toksik dengan gejala-gejala yang ditimbulkan.

Setelah diamati, sebelum 1 jam pada waktu 38 menit mencit mengalami

kejang-kejang, lalu ditandai dengan gemetaran, cegukan, loncat-loncat dan

mengalami pingsan pada waktu 45 menit dan hingga mengalami kematian

pada waktu 55 menit. Dan pada mencit kedua mengalami tanda awal

cegukan, kejang-kejang pada menit 30, gemetaran, loncat-loncat, dan

akhirnya mati pada menit 42. Hal ini menunjukkan pada efek toksik

Isoniazid pada pasien yang mengalami efek toksik yang dapat mencetuskan

terjadinya kejang gambaran ialah kedut otot, vertigo, ataksia, parestesia,

stufor dan ensefalopati toksis yang dapat berakhir fatal.

Menisme kerja toksik isoniazid menyebabkan kurang fungsionalnya

piridoksin oleh dua mekanisme. Metabolit Hydrazone INH menghambat

piridoksin phosphokinase, enzimnya yang mengkonversi piridoksin menjadi

bentuk aktifnya, piridoksal-5-fosfat. Selain itu, INH bereaksi dengan fosfat

piridoksal untuk menghasilkan sebuah kompleks hydrazone aktif yang

diekskresi melalui ginjal. Hal ini mengganggu sintesis dan

metabolisme  aminobutyric acid (GABA), penghambatan neurotransmitter

utama dalam SSP. Deplesi GABA dianggap sebagai etiologi seizure yang

diinduksi isoniazid. INH diinduksi oleh GABA deffficiency melalui tiga

mekanisme berbeda, pertama INH diubah menjadi hydrazones, yang

menghalangi piridoksin phosphokinase, enzim yang mengaktifkan

piridoksin untuk menjadi piridoksal 5-phosfat, kedua metabolit INH secara

langsung menghambat aktivitas piridoksal-5-fosfat, ketiga INH

meningkatkan ekskresi piridoksin melalui pembentukan

isonicotinylhydrazide kompleks, yang dieliminasi oleh ginjal.

Untuk Piridoksin (vitamin B6) adalah antidot khusus dan biasanya

berakhir dengan diazepam- untuk pengobatan kejang dan memperbaiki

status mental. Jika jumlah INH tertelan tidak diketahui, diberikan

pyridoksin setara gram INH yang tertelan. Pengobatan bersamaan dengan

diazepam dapat meningkatkan hasil. Jika piridoksin tidak tersedia, dosis

tinggi diazepam (0,3-0,4 mg/kg) efektif untuk status epileptikus. Pengobatan

dengan Pyridoxine juga dapat mempercepat resolusi asidosis metabolik.

VIII. Kesimpulan

Jadi setelah dilakukan pengujian efek toksik yang diberikan pada

dosis IV Isoniazid sebesar 40 mg mengalami gejala-gejala yang ditimbulkan

yaitu kejang-kejang, lalu ditandai dengan gemetaran, cegukan, loncat-loncat

dan mengalami pingsan hingga akhirnya mengalami kematian.

Daftar Pustaka

Anief, Moh. (1995). Prinsip Umum dan Dasar Farmakologi. Yogyakarta :

Gadjah Mada University

Ernst Mutschler. (1986). Dinamika Obat ; Farmakologi dan Toksikologi.

Bandung : ITB

Gunawan, G dan Sulistia. (1995). Farmakologi dan Terapi Edisi IV.

Jakarta: FK-UI

Katzung, Bertram G. (1989). Farmakologi Dasar dan Klinik, Salemba

Medika, Jakarta.

Setiawati, A. dan F.D. Suyatna. (1995). Pengantar Farmakologi

Dalam “Farmakologi dan Terapi”. Edisi IV. Editor: Sulistia G.G.

Jakarta: Gaya Baru

Lampiran

Dokumentasi

Penimbangan Mencit 1 Penimbangan Mencit 2 Pemberian sediaan uji

Pemberian sediaan uji Mencit 2 Mencit 1

Mencit 1 mati Mencit 2 mati