1 BAB 1 PENDAHULUAN 1.1. LATAR BELAKANG Nyeri kepala adalah rasa nyer i atau rasa tidak mengenakkan d i seluruh daerah kepala dengan batas bawah dar i dagu sampai ke belakang kepala. Berdasarkan kausanya d igolongkan nyeri kep ala primer dan nyeri kepala sekunder. Nyeri kepala pr imer adalah nyeri kepala yang tidak jelas ter dapat kelainan anatomi atau kelainan struktur atau sejenisnya. Nyeri kepala seku nder adalah nyeri kepala yang jelas terdapat kelainan anatomi atau kelainan struktur atau sejenisnya dan bersifat kronis progresif, antara lain meliputi kelainan non vaskuler. Penelitian ini memfokuskan pada nyeri kepala sekunder ber kaitan dengan kelainan no n vaskuler, yaitu nyer i k epala yang ber kaitan dengan neo plasma intrakranial, karena banyak masyarakat yang belu m mewaspadai gejala nyer i kepala sedini mungkin sebagai gejala neo plasma intrakranial. 1-5 Neoplasma intrakr anial adalah suatu massa abnormal di dalam tengkorak yang disebabkan oleh mu ltiplikasi sel-sel yang berlebihan dan menyebabkan adanya pro ses desak ruang. Massa neoplasma intrakranial yang membesar dan mengakibatkan peningkatan tekanan intrakranial, penarikan atau pergeseran jaringan peka nyer i di kepala, maupun menyebabkan blokade aliran cairan serebro spinal akan menimbu lkan nyer i kepala hebat, terus menerus, serta pro gresif. Berdasarkan klasifikasi nyeri kepala dar i International Classification Headache Society edisi dua tahun 2004 (ICHD-II) , nyeri kepala yang berkaitan dengan neo plasma intrakranial merupakan nyeri kepala sekunder yang berkaitan

2 dan atau tanda gangguan intrakranial, dapat diko nfirmasikan dengan investigasi yang sesuai, dan nyeri kepala muncul sebagai suatu gejala baru atau mu ncul dengan tipe nyer i kepala yang baru yang terjad i sementara berkaitan dengan gangguan intr akranial.1-7 Nyeri kepala merupakan keluhan awal pada sekitar 30% kasus neoplasma intrakranial. Seiring dengan perjalanan penyakit, nyeri kepala menjadi kronis pro gresif. Nyeri kep ala ini umumnya buk an gejala tunggal, namu n disertai gejala lain mesk i derajad beratnya tidak sama.8,9 Beberapa nyeri k epala tertentu menunjukkan kemungkinan besar terjad inya pertumbuhan neoplasma intrakranial, meliputi nyeri kepala yang membangu nkan pasien saat tidur nyenyak (10-32%), nyeri kepala ber tambah hebat saat bangun dan beraktivitas (15- 36%), nyeri kepala makin berat dengan perubahan po sisi kepala, batuk, manuver valsava, ataupun dengan kegiatan fisik (20-32% ), nyer i kepala yang ber beda dibandingkan nyer i kepala yang biasanya d ialami pasien, atau nyer i kepala d isertai nausea atau vomitus (30-40%). Hal ini membutuhkan evaluasi lebih lanjut dengan Computed Tomography Scan (CTscan) atau Magnetic Resonantie Imaging (MRI). Pemer iksaan penunjang yang d igunakan pada penelitian ini dalam membantu menegakkan diag no sis neo plasma intr akranial adalah CT scan dengan kontras dikarenakan CT scan dapat mendeteksi adanya neoplasma intrakranial, mengungkap perbedaan antar jenis neo plasma, pemeriksaan relatif mudah, sederhana, non invasif, tidak dengan kelainan non vasku ler, dengan kriteria diag no stik berupa adanya gejala

3 daripada pemer iksaan MRI. 10-17 Mekanisme nyer i kepala pada neop lasma intrakranial adalah : 1. Traksi atau per geseran struktur bangunan pek a nyeri karena suatu desakan, misalnya massa neop lasma dan odema perifokal. 2. Inflamasi p ada dan di sek itar bangunan peka nyer i. Terjadi pelepasan substansi dari neuro n di sek itar daerah injury. Makrofag melepaskan sitokin (interleukin-1, IL-6, TNF- euro n yang rusak melepaskan ATP dan proto n. Sel mast melepaskan histamin, pro staglandin, serotonin, ekspresi enzim cyclooxigenase yang merangsang pro staglandin. Terjad i pelepasan reseptor vanillo id-1, neurokinin A, substansi P, calcitonin gene related peptide (CGRP). Semua substansi in i akan merangsang nosiseptor sehingga ter jadi proses sensitisasi sentral, lalu timbullah persepsi nyeri kepala. 3. Oedema serebri dan o bstr uksi aliran cairan serebro spinal (CSS) yang menyebabk an peningkatan tekanan intr akranial (TIK). 4. Pergeseran garis tengah serebral.5,10,12,13,18 Nyeri kepala ditentukan oleh topis dan volume neoplasma intrakranial. Neoplasma yang pertumbuhannya lambat, gejala klinis, antara lain nyeri kepala, akan muncul per lahan- lahan, apalagi b ila topis neop lasma di daer ah otak yang tidak terlalu vital atau tidak memberikan gangguan organ yang nyata, misalnya pada lobus frontalis, sehingga kebanyakan d itemukan sudah dalam volu me cukup besar . Topis neop lasma intrakranial di daerah otak vital atau dekat dengan struktur ber bahaya, waktu pemer iksaan lebih singkat, dan biaya relatif lebih murah

4 cepat muncul meskipu n volumenya masih kecil. Besar kecilnya volume neo plasma intrakranial yang dapat menimbulkan nyeri kepala belum p ernah d inyatakan dalam kepustakaan.14,19 Lo kasi nyeri kepala dapat menunjukkan perk iraan letak atau topis neo plasma intrakranial. Pasien neoplasma supratentorial sebagian besar merasakan nyeri kepala frontal. Hal ini disebabk an karena struktur supratento rial yang sensitif terhadap nyeri mendapat suplai dari aferen-aferen saraf tr igeminal sehingga nyer i kepala ser ing dialihkan pada lokasi fr ontal. Neoplasma in fratentorial akan mengiritasi struktur sensitif nyeri yang disarafi o leh cabang-cabang ner vus g lo so faringeus dan nervus vagus dan saraf- saraf servikal atas, sehingga nyeri d ialihkan pada oksipital dan leher.5, 9,20,21 Persepsi nyeri kepala juga dipengaruhi o leh usia, jenis kelamin, tingkat pendidikan, tingkat kecemasan dan atau depresi, pengalaman nyer i kepala sebelumn ya, faktor sosio kultural, psikososial, dan ekono mi. 22 Oleh karena hubungan antara to pis dan volu me neoplasma intrakranial dengan nyeri kepala, khususnya lo kasi dan intensitas nyeri kep ala, belum pernah d iteliti, maka penelitian ini menganalisis hal tersebut, dengan menggu nakan CT scan sebagai pemer ik saan penu njang dan Numeric Pain Scale ( NPS) untuk mengukur intensitas nyeri kepala. yang penting, maka akan member ikan gejala klinis, antara lain nyeri kepala, yang

5 1.2. RUMUSAN MASALAH Apakah terdapat hubungan antara to pis dan vo lume neoplasma intrakranial dengan lokasi dan intensitas nyer i kepala ? 1.3. TUJUAN PENELITIAN 1.3. 1. Tujuan Umum : mengetahu i hubungan antara topis dan volu me neo plasma intrakranial dengan lokasi dan intensitas nyeri kep ala. 1.3. 2. Tujuan Khusus : 1. Mengetahui pro porsi nyeri kepala pada neo plasma intrakranial. 2. Menganalisis karakter nyeri kepala pada neo plasma supratentorial dan infratentorial. 3. Menganalisis hubungan antara topis neo plasma supratento rial dan infratentorial dengan lokasi nyer i kepala. 4. Menganalisis hubungan antara topis neo plasma supratento rial dan infratentorial dengan intensitas nyeri kepala berdasarkan Numeric Pain Scale (NPS). 5. Menganalisis hubungan antara volume neoplasma intrakranial dengan intensitas nyeri kepala berdasarkan Numeric Pain Scale (NPS).. 6. Menganalisis hubungan antara topis dan vo lume neoplasma dengan lo kasi nyeri kepala. 7. Menganalisis hubungan antara to pis dan volume neoplasma intrakranial dengan intensitas nyer i kepala berdasarkan Numeric Pain Scale (NPS).

6 1.4. MANFAAT PENELITIAN 1.4. 1. Bidang penelitian Hasil penelitian diharapkan dapat dipak ai sebagai dasar untuk penelitian lebih lanjut mengenai nyer i kepala kro nis progresif sebagai gejala neo plasma intrakranial. 1.4. 2. Bidang pelayanan masyarakat Hasil penelitian ini dihar apkan dapat dipakai sebagai bahan pertimbangan dalam mewaspadai g ejala nyeri kepala yang bersifat kronis progresif sebagai gejala neoplasma intrakranial sehingga dapat dilakukan penatalaksanaan med is lebih lanjut dengan cepat dan tepat. 1.4. 3. Bidang pendid ikan Merupakan sarana pro ses pendidikan, khususnya dalam hal melakukan penelitian dan meningkatkan pengetahuan bidang neurologi.

7 1.5. ORISINALITAS PENELITIAN No Judul Metode Hasil Keterangan Belah lintang. Subyek 171 pasien tumor otak Prevalensi nyeri kepala pada tumor otak : 71%, intermiten, intensitas ringan -sedang, bertambah berat pada pagi hari. Nyeri kepala banyak pada tumor otak infratentorial terutama tumor primer dan intraserebri daripada metastasis dan tumor ekstraserebri. Tidak dikaitkan dengan volume neoplasma intrakranial 1. Suwanwela N, Phanthumchinda K, Kaoropthum S. Headache in brain tumor: a cross-sectional study. 23 Prospektif. Subyek: 183 pasien tumor intrakranial. Prevalensi nyeri kepala pada tumor intrakranial : 8%. Letak tumor intrakranial tidak berhubungan letak nyeri kepala. Nyeri kepala gejala awal : tumor fossa posterior dan hidrosefalus. Usia&jenis kelamin tidak berpengaruh terhadap nyeri kepala. Simpulan : nyeri kepala >10 minggu sangat mungkin neoplasma intrakranial. Tidak dikaitkan dengan volume neoplasma intrakranial 2. Vazquez-Barquero A Isolated headache as the presenting clinical manifestation of intracranial tumors: a prospective study2 4 Subyek : 111 pasien nyeri kepala pada tumor otak primer dan metastasis CT / MRI 34% pasien tumor otak primer, 66% metastasis. Prevalensi nyeri kepala pada tumor otak primer dan metastasis sama(48%). Nyeri kepala pagi hari (-). Simpulan : perubahan sifat nyeri kepala dari biasanya, nausea, vomitus, defisit neurologis lain diduga nyeri kepala karena tumor otak. Tidak dikaitkan dengan topis dan volume neoplasma intrakranial. 3. Forsyth PA. Posner JB. Headaches in patients with brain tumors: a study of 111 patients. 2 5 Kohort prospektif. Subyek: 279 pasien tumor otak. Analisis nyeri kepala pre dan post operasi. 115 subyek pre dan post operasi, nyeri kepala (-): paling banyak glioblastoma multiforme dan adenoma hipofise. 164 subyek nyeri kepala: paling banyak metastasis dan astrositoma berbagai derajad. Nyeri kepala pada tumor infratentorial dan intraventrikuler lebih banyak daripada supratentorial. Tidak dikaitkan dengan volume neoplasma intrakranial 4. Z Pfund, L Szapary, Jaszberenyi, F Nagy, J Czopf. Headache in intrakranial tumor. 26 Subyek: 180 pasien neoplasma intrakranial. Prevalensi nyeri kepala : 50%, intermiten 81%, bilateral 71%, unilateral 29%, intensitas sedang-berat 85,5%. Prevalensi histopatologis tumor otak (+). Simpulan : Nyeri kepala tergantung pada pergeseran garis tengah oleh letak tumor otak dan oedem perifokal. Tidak dikaitkan dengan volume neoplasma intrakranial 5. Brito CM. Headache in intracranial neoplasias: a sudy of 180 patients. 2 7 Regresi logistik. Subyek: 85 pasien tumor otak. Nyeri kepala berhub dengan tumor otak : 60% subyek penelitian, (2%nya gejala tunggal). Nyeri kepala tumpul, intensitas sedang, letak tidak spesifik, tidak tambah berat dengan batuk / pada pagi hari. Tumor otak infratentorial berhub dengan letak nyeri kepala, terutama nyeri kepala oksipital, jarang frontal. Tidak dikaitkan dengan volume neoplasma intrakranial 6. CJ Schankin, U Ferrari, VM Reinisch, T Birnbaum, R Goldbrunner, A Straube. Characteristics of brain tumour-associated headache2 8

8 Sampai saat ini penelitian tentang nyer i kepala yang dihubungkan dengan neo plasma intrakranial sudah banyak dilakukan. Yang membedakan penelitian ini dengan penelitian-penelitian terdahulu adalah pada penelitian ini melihat pengaruh atau hu bu ngan topis neoplasma intrakranial, supratentorial maupun in fratentorial, dan vo lume neo plasma intrakranial dengan lo kasi d an intensitas nyer i kepala menggunakan Numeric Pain Scale (NPS).

9 BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1. NYERI KEPALA 2.1. 1. Defin isi nyeri kepala Nyeri k epala atau headache, dimana pada orang awam sering disebut sebagai istilah sakit k epala, pening kepala dan lain-lainnya, adalah rasa nyeri atau rasa tidak mengenakkan pada seluruh daerah kepala dengan batas bawah dar i dagu sampai ke daerah belakang kep ala (area o ksipital dan sebagian daerah tengkuk). Berdasarkan kausanya, digolo ngkan nyer i kepala pr imer dan nyeri kepala sekunder . Nyeri kepala pr imer adalah nyeri kepala yang tidak jelas ter dapat kelainan anatomi atau kelainan struktur atau sejenisnya. Sedangkan nyer i kepala sekunder adalah nyer i kepala yang jelas terdapat kelainan anatomi atau kelainan str uktur atau sejenisnya. Kronis progresif menunjukkan kemungkinan nyeri kepala sekunder, yaitu nyeri kepala lebih dar i tiga bulan, yang mengalami pertambahan dalam derajad berat, frekuensi dan durasinya serta dapat disertai mu nculnya defisit neurolog is yang lain selain nyeri kepala. 1-5 2.1. 2. Klasifikasi nyer i kepala Berdasarkan The International Classification of Headache Disorders edisi 2 tahun 2004 (ICHD-2), klasifikasi nyeri kepala dibagi atas : 5,6 2.1. 2.1. Nyeri kepala primer, meliputi : a. Migr en.

10 c. Nyer i kepala klaster dan sefalgia tr igeminal-otono mik yang lain. d. Nyeri k epala primer lainnya. 2.1. 2.2. Nyeri kepala sekunder, meliputi : a. Nyer i kepala yang berkaitan dengan trauma kep ala dan atau leher. b. Nyeri k epala yang berkaitan dengan kelainan vaskuler kranial atau servikal. c. Nyer i kepala yang berkaitan dengan kelainan no n vasku ler intrakranial. d. Nyeri k epala yang berkaitan dengan substansi atau withdrawaln ya. e. Nyer i kepala yang berkaitan dengan infek si. f. Nyeri kepala yang berkaitan dengan kelainan homeostasis. g. Nyeri k epala atau nyeri vasku ler yang berkaitan dengan kelainan kranium, leher, mata, telinga, hidung, sinus, g ig i, mulut, atau struktur fasial atau kr anial lainn ya. h. Nyeri k epala yang berkaitan dengan kelainan psikiatrik. i. Neuralgia kranial dan sentral yang menyebabkan nyeri wajah. j. Nyer i kepala lainnya, neuralg ia kranial, nyeri wajah primer atau sentr al. b. Nyeri k epala tipe tegang.

11 TRANSDUKSI Rangsang noxious impuls Nosis di meninges dan neuron ganglion trigeminale ( L-glutamat, CGRP, SP, NKA, PACAP, NO) Inervasi serabut saraf sensoris pembuluh darah intrakranial, sensitif tekanan dan regangan TRANSMISI Kornu dorsalis cervical atas MODULASI (Substansi P, CGRP, PACAP) Interaksi dg analgetik endogen (serotonergik, noradrenergik, opiat endogen) Neuron postsinap: Rap he magnus reseptor NMDA, AMPA, kainat, vanilloid medula oblongata Potensial aksi (+) Periakuaduktus substansia grisea mesensefalon Talamus Nukleus parabrachial Ko rtek cingulate anterior Ko rtek somatosensori Amigdala Aktivasi kortiko limbik PERSEPSI Disfor ia sensasi nyeri k epala 2.1. 3. Patofisiologi nyeri kep ala 5,12,13

12 A. Struktur intrakranial meliputi 1. Sinus kranialis dan vena aferen (sinus venosus dan vena-vena yang mensuplai sinus- sinu s tersebut) 2. Arteri dari duramater ( arteri meningea media) 3. Arteri di basis kr anii yang membentuk sirkulus Willisi dan cabang-cabang besar nya. 4. Sebag ian duramater yang berdekatan dengan pembuluh darah terutama yang terletak di basis fo ssa kranii anterior dan po sterior serta meningen. B. Struktur ekstrakranial meliputi 1. Kulit, scalp, otot, tendon, dan fascia daerah kepala dan leher 2. Mukosa sinus paranasalis dan cavum nasi 3. Gigi g elig i 4. Teling a luar dan tengah 5. Arteri ekstr akranial C. Saraf 1. N. Trigeminu s, N. Fascialis, N. Glo ssofaringeus, N. Vagus 2. Saraf spinal servikal 1,2,3 Nyeri k epala dapat ditimbulk an oleh karena : 5,12,13 1. Inflamasi pada struktur bangunan peka nyeri intrakranial maupun ekstrakranial, ditandai dengan pelepasan kaskade zat substansi dari Struktur bangunan peka nyeri d i kepala 5,8,9 :

13 ber bagai neuron di sek itar daer ah injury, dimana makr ofag melepaskan sitokin yaitu inter leukin IL-1, IL-6, tumor necrosis factor/TNF-nerve growth factor/NGF, neuro n yang rusak melep askan adenosin trifosfat/ATP dan proto n, sel mast melepaskan histamin, prostaglandin, serotonin, dan asam arakidonat yang memiliki kemampuan melakukan sensitisasi terminal neuro n. Terjadi pula proses upregu lasi beberapa reseptor yaitu VR-1, sen sory specific sodium/SNS- 1, SNS-2, dan peptida yaitu calcitonine gene related protein/CGRP dan substansi P. Nyeri ak ibat inflamasi disebabkan oleh sensitisasi sentr al dan peningkatan input no xio us perifer. Sebagai penambah pencetus sensitisasi dar i aferen pr imer, pro ses inflamasi menghasilkan sinyal kimiawi yang memasuki darah dan menembus susunan saraf pusat untuk menghasilkan IL-1a dan ekspresi cyclooxigenase/ COX d i susu nan saraf pusat. Aktivitas COX merangsang produksi prostaglandin (PGE2) d i d aerah injury dan setelah d iinduksi di susunan saraf pusat. Hal ini berkontr ibu si terhadap perkembangan nyeri inflamasi. 2. Inflamasi neurogenik steril selanjutnya akan mengak ibatkan pro ses vasod ilatasi dan ekstravasasi plasma protein yang mengikuti pelepasan peptida vasoaktif CGRP, substansi P, dan neuro kinin/NKA dari nerve ending. 3. Aktivasi mekanoreseptor pada ujung ter minal saraf sensoris vaskuler untuk melepaskan L-g lutamat dan aktivasi termoreseptor. 4. Distensi atau dilatasi pembuluh darah intrakranial dan ekstrakr anial.

14 5. Traksi pada arteri sirkulus Willisii, sinus veno sus dan vena-vena yang mensup lai sinu s tersebut, dan arteri meningea media. 6. Pergeseran bangunan peka nyer i karena suatu desakan (massa, k ista, o edema perifokal, dan sebagainya). 7. Peningkatan TIK yang terjad i melalu i dua mekanisme dasar yaitu bertambahnya vo lume otak dan adanya o bstr uksi CSS dan sistem vena. 8. Kontraksi kr onik otot-otot kepala dan leher. 9. Tekanan langsung pada saraf-saraf yang mengandung serabut-serabut untuk rasa nyer i di daerah kepala. Semua penyebab nyeri kepala ini menyebabkan terjad inya sensitisasi sentr al di nosiseptor meningeal dan neuron ganglion trigeminale, sehingga mu ncul persepsi nyer i kepala.12 Pemberian rangsang pada struktur peka nyeri yang ter letak d i tentorium serebelli maupu n di atasnya, akan timbul rasa nyeri menjalar pada daerah di depan batas gar is ver tikal yang d itar ik dari kedua telinga kiri dan kanan melewati pu ncak kepala (frontotemporal dan par ietal anter ior). Rasa nyeri ini ditransmisi o leh ner vus trigeminus. Sedangkan rangsangan terhadap struktur peka nyeri d i bawah tento rium serebeli, yaitu pada fo ssa kranii posterior, radiks ser vikalis bagian atas dengan cabang-cabang saraf perifernya akan menimbulkan nyeri di daerah belakang garis ter sebut di atas (oksip ital, su b o ksipital, servikal bagian atas). Nyeri ini ditransmisi oleh nervus IX, X, dan saraf spinal C1, C2, C3. Kad ang-kadang r adiks servikalis bagian atas dapat menjalarkan nyer i ke frontal dan mata ipsilateral melalui refleks Trigeminoser vikal. Refleks ini dapat dibuktikan dengan

15 pemasangan elektr ode pada otot sternokleidomastoideus. Input eksteroseptif dan nosiseptif refleks Trigemino servikal ditransmisikan melalui rute polisinaptik, termasuk nukleus spinal trigeminal lalu mencapai moto rneuron servikal. Hal ini menunjukkan adanya hubungan er at antara inti- inti tr igeminus dengan r adiks do rsalis segmen servikal atas sehingga menunjukkan bahwa nyer i di daerah leher dapat dirasakan atau diteruskan ke arah kepala atau sebaliknya. Refleks ini juga menunjukkan adanya keterlibatan batang o tak yaitu dengan munculnya rasa nyeri kepala, nausea dan muntah.5,10 2.1. 4. Diag no sis nyer i kepala Diag no sis nyeri k epala ditegakk an ber dasarkan anmnesis, pemer iksaan fisik neurolog is, dan pemer iksaan penu njang. Anamnesis yang dimaksud berupa : 2.1. 4.1. Anamnesis k hu sus atau spesifik, meliputi :10 a. Lamanya menderita sakit. Bersifat akut, sub akut, atau kronis. Nyer i kep ala berat timbul mendadak untuk pertama kalinya, disertai gangguan kesadaran atau defisit neuro logis lainnya maka akan memberi kecurigaan adanya perdarahan subarahno id atau mening itis. Nyeri kepala sudah berlangsung lama, maka akan memb eri kecurigaan adanya nyer i vaskuler, nyeri kep ala tipe tegang, atau karena tu mo r otak. b. Frekuensi nyeri kepala. Untuk nyeri kepala yang berulang : nyeri k epala tipe klaster, migren, neur algia trigeminus, nyer i kepala tipe tegang. c. Lamanya serangan nyeri kepala. Berapa jam sampai dengan berapa hari cara pemberian stimu lasi pada nervus supraorbital dan direkam dengan

16 saat terjadi serangan nyer i kepala. d. Lokasi nyer i kepala. Bilateral atau unilateral. Nyeri kepala muncul unilateral, maka memberi kecur igaan adanya migren (pada 2/3 kasus), nyer i kepala klaster, neuralg ia trigeminal, nyeri kepala karena gangguan lo kal di mata atau sinus paranasal, maupun pada neoplasma intrakranial pada salah satu hemisfer serebral. Nyer i kepala mu ncul bilateral, maka member i kecur igaan adanya migren (pada 1/3 kasus), hidrosefalus karena neoplasma intrakranial, atau nyeri k epala tipe tegang. e. Kualitas nyeri. Nyeri kepala berdenyut menunjukkan nyer i kepala vaskuler misalnya pada migren, hipertensi, atau pada demam. Nyeri kepala konstan terdapat pada nyeri kepala tipe tegang. Nyer i kepala seperti d itusuk- tusuk adalah pada neuralg ia trigeminal. f. Kuantitas nyer i kepala. Nyeri kepala mempengar uhi kegiatan hidup sehar i- hari pasien atau tidak. g. Intensitas nyer i kepala. Nyeri kepala diukur der ajad r ingan, sedang, beratnya nyeri. h. Saat timbulnya nyeri kepala. Nyeri kepala klaster dapat timbul siang atau malam hari,dan sering membangu nkan pasien pada 1-2 jam setelah tidur. Migr en timbu l saat bangun pagi atau membangu nkan pasien pada d ini hari. i. Gejala yang mendahului. Pada migren k lasik, terdapat gejala prodro mal ber upa gangguan visus, gangguan lapang pandang, skoto ma, atau gangguan neuro logis lainn ya seperti parestesi.

17 j. Faktor pencetus. Ar ea wajah yang diusap atau d isentuh, berbicara, mengunyah, menelan, tiupan angin dap at cetuskan nyer i neuralg ia trigeminal. Nyer i kepala tipe tegang dan migren dicetuskan o leh cahaya yang menyilaukan, suara keras, makanan tertentu seperti cok lat, keju, dan jeruk. k.Gejala yang menyer tai. Migren ser ing diser tai anoreksia, muntah, fotofobia. Nyer i kepala k laster disertai gangguan vegetatif ipsilateral seperti keluar air mata, lendir dar i hidung, dan hidung tersu mbat. l. Faktor yang memper berat. Nyeri kepala vaskuler apapun sebabnya akan makin ber at dengan goncangan, gerakan kepala mendadak, batuk,ber sin, maupun mengejan. m. Faktor yang memperingan. Pasien migren cend erung mematikan lampu dan berada di ruang yang tenang. Pasien nyeri kepala klaster justru gelisah dengan berjalan berkeliling ruangan. 2.1. 4.2. Anamnesis u mum, meliputi : 10 a. Kesehatan u mum pasien, yaitu tingkat kesadaran pasien, status gizi. b. Tinjauan sistemik, yaitu adakah kelainan di setiap sistem tubuh yang dapat menyebabkan nyer i keluhan kepala misalnya dari bidang mata, g igi, telinga, hidung maupu n tenggoro k. c. Riwayat penyakit dahulu, yaitu r iwayat trauma kepala, riwayat muntah dan mabuk per jalanan yang mendasar i migren. d. Riwayat keluarga, yaitu pada migren dan nyeri kepala tipe tegang biasanya d idapatkan juga pada keluarga pasien.

18 1. Pekerjaan yaitu adakah kontak dengan zat-zat kimia to ksik yang dapat menyebabkan nyeri kepala. 2. Masalah pribadi atau keluarga yang menjadi str eso r bagi pasien. 3. Kebiasaan pasien yaitu adakah pasien tidak tahan terhadap makanan tertentu yang dapat menyebabkan nyer i kepala. 4. Emosi yaitu adakah keadaan depr esi pada pasien dan k eadaan apa yang mendasari d epresi tersebut. Pemeriksaan fisik neurologis dalam menegakkan diagnosis nyeri kepala meliputi :10 a.Pemerik saan mata yaitu ukuran pupil, bentuknya, dan reaksinya terhadap cahaya, pemer iksaan visus dan lapang pandang penglihatan, serta pemeriksaan gerakan bola mata b. Pemeriksaan funduskop i untuk menentukan o edema pada papil nervus o ptikus atau atro fi papil nervus optikus et causa papil odema tahap lanjut. c. Pemeriksaan saraf kranialis yang lain. d.Pemeriksaan motorik yaitu ger ak, kekuatan, tonus, trofi, reflek s fisio logis, refleks patologis, klonus. e. Pemeriksaan sensibilitas Pemeriksaan penunjang yang per lu dilakukan adalah :10 a. Spesimen darah bila ada indikasi kecurigaan ke arah penyakit sistemik sebagai penyebab nyer i kepala. b.Spesimen CSS bila ada indikasi kecur igaan perdar ahan subarahno id atau e. Latar belakang pasien berupa :

19 infeksi susunan saraf pusat. c. Electroencephalography (EEG) dengan ind ikasi ber upa: 1.Adanya kecurig aan neo plasma intrakranial 2.Adanya nyeri kepala pada satu sisi yang menetap disertai kelainan visu al, motorik, atau sensib ilitas atau sensibilitas sisi ko ntralater al 3.Adanya defek lapang pandang, defisit motorik atau sensibilitas yang menetap. 4. Adanya ser angan migren d isertai sinko pe. 5. Adanya perubahan intensitas, lamanya, dan sifat nyeri kepala. d. Pemeriksaan r adiolo gik berupa :10 1. Rontgen polos kepala dengan indikasi bila nyeri kepala tidak termasuk nyer i kepala seperti pada neoplasma intrakranial, hidro sefalus, perdarahan intrakranial. 2. Rontgen vertebrae ser vikal dengan indikasi bila ada nyeri oksipital atau suboksipital yang bukan disebabkan oleh nyeri kepala tipe tegang. 3. Arteriografi dengan ind ikasi bila ada kecurigaan aneur isma, ang ioma, atau perdar ahan pada pr oses desak ruang 4. CT scan kepala dengan indikasi bila ada kecurigaan gangguan str uktural otak seperti neoplasma, perdarahan intrakranial, dan lain-lain.

20 2.2 NEOPLASMA INTRAKRANIAL 2.2. 1. Defin isi neop lasma intrakranial Suatu massa abnormal yang ad a d i dalam tengko rak yang disebabkan o leh mu ltiplikasi sel-sel yang berlebihan dan menyebabk an adanya proses desak ruang. 7 2.2. 2. Epidemio logi neoplasma intr akranial Data dari Surveillance Epidemiology & End Result Registry USA dari tahun 1973-1995 dilaporkan bahwa setiap tahu nnya di Amer ika d ijumpai 38.000 kasus bar u neop lasma intrakranial primer. Tahun 2001 d ijumpai lebih dari 180.000 kasus neoplasma intrakranial. Insidens neoplasma intrakranial lebih sering dijumpai p ada lak i-lak i (6, 3 dar i 100.000 penduduk) dibanding perempuan (4,4 dari 100.000 penduduk), dengan kelompok usia terbanyak sekitar 65-79 tahun. Di Medan, dar i tahun 2005-2006, didapatkan 135 pasien neoplasma intrakranial yang dirawat d i beber apa rumah sakit, dimana pasien lak i-laki (60,74%) lebih banyak dar ipada perempuan (39,26%), dengan kelompo k usia terbanyak 51 - .20,21 2.2. 3. Klasifikasi neo plasma intrakranial Secara u mum, neo plasma intrakranial dapat dikelo mpokkan menjad i neo plasma intraaksial, yaitu neop lasma yang berasal dar i par enkim otak (sel saraf dan sel glia) dan yang berasal dari mesenkim, dan neoplasma ek straaksial, yaitu neo plasma yang berasal dari struktur ekstraserebral.7,9,14

21 intrakranial d ibagi du a yaitu : a. Neoplasma supratentorial a.1. Hemisfer serebral. Misaln ya : meningio ma, tumor metastase, glioma. a.2. Tumor midline. Misaln ya : adenoma pitu itari, tumor pineal, kraniofaring ioma. b. Neo plasma infratentorial b.1. Pada dewasa. Misalnya : schwanoma akustik, tumor metastase, meningio ma, hemangio blasto ma, glio ma batang otak b.2. Pada anak-anak. Misalnya : astro sitoma serebelar, medulo blasto ma, ependimo ma.15,29 2.2. 4. Neoplasma intrakranial menyebabkan peningkatan tekanan intrakranial Neoplasma intrakranial secara umum menyebabk an peningkatan tekanan intrakranial (TIK) melalui du a mekanisme dasar yaitu : a. Penambahan vo lume otak o leh jaringan neoplasma, sehingga akan terjadi : 1. Tekanan o leh massa neoplasma 2. Tekanan o leh o edema ser ebri b. Mekanisme obstruksi pada : 1. Obstruksi aliran CSS. 2. Obstruksi sistem vena. 3. Obstruksi absorbsi CSS.29,30 Sedangkan klasifikasi neoplasma intrakranial berdasarkan topis neoplasma

22 ruang atau Space Occupying Lesion (SOL) Kraniu m merupakan kerangka kaku yang berisi tiga ko mponen yaitu otak, cairan serebrospinal (CSS) dan darah intravaskuler . Kraniu m hanya mempunyai sebuah lubang keluar utama yaitu foramen magnum. Ia juga memiliki tentorium yang kaku yang memisahkan hemisfer serebr al dari serebelum. Maka ko mpartemen yang berada di atas tentorium serebelli d isebut supratentorial, sedangkan yang berada di bawahnya d isebut infratentorial.31 Timbuln ya massa yang baru d i dalam kr anium seperti neoplasma, akan men yebabkan per tama-tama neo plasma itu akan menggeser isi intrakranial yang no rmal sebagai konsekuensi lesi desak ruang atau space occupying lesion (SOL).30,31 Konsep vital terpenting u ntuk mengerti dinamika TIK yang disebut do ktrin Monro e-Kellie. Dinyatakan bahwa vo lume total isi intr akranial adalah tetap konstan. Ini ber alasan kar ena kranium adalah rongga yang tidak ekspansil. Bila V adalah volume, mak a : VOtak + VCSS + VDarah = Ko nstan Berdasarkan do ktrin Mo nro e-Kellie tersebut dinyatakan bahwa setiap penambahan vo lu me atau perubahan ke salah satu dari konstituen o tak harus dikompensasi dengan penurunan vo lume ko nstituen lainnya (darah 2.2. 4.1. Tekanan oleh massa neoplasma menyebabkan ko nsekuensi lesi desak

23 dan CSS) secara seimbang. TIK akan meningkat hanya bila mekanisme ko mpensasi in i gag al. Misalnya neoplasma fossa posterior atau in fratentorial adalah merupakan lesi massa sendiri, namun juga memblok aliran CSS dari ventrikel atau melalui foramen magnum, sehingga volume CSS menumpuk dan kompensasi untuk massa tumornya sendir i akan terbatas 30,31 Oleh karena ukuran lesi massa intrakranial, seperti neop lasma intrakranial, bertambah, kompensasinya adalah mengeluarkan CSS dari ro ngga kranium sehingga tekanan intrakranial tetap nor mal. Saat mekanisme kompensasi tak lag i efektif, TIK mulai naik secara nyata, bahkan dengan penambahan neop lasma intrakranial ukuran kecil. Oleh karena itu, TIK yang nor mal tidak menyingkirkan kemu ngk inan adanya lesi massa.30,31 Konsekuensi lesi desak ruang berupa : 1. Pergeseran CSS. Per geseran CSS pada neoplasma intrakranial akan menimbu lkan gambaran CT scan berupa ventr ikel lateral ko laps pada sisi ipsilateral dari neoplasma sedangkan ventrikel lateral sisi kontralateralnya akan nampak distensi. 3 1 2. Pergeseran volume otak (herniasi serebri). Pergeseran otak o leh lesi massa hanya dapat ter jadi pada derajat yang sangat terbatas. Neoplasma yang tumbuh lambat, seperti mening ioma, pergeseran otak juga lambat. Neoplasma yang pertumbuhannya cepat, seperti glioblastoma, otak segera

24 tergeser dari satu kompartemen intrakranial ke kompartemen lainnya atau melalui fo ramen magnum. Neo plasma yang ter us membesar, volu me yang dapat digeser terpakai semua dan TI K mulai meningkat. Peningkatan TI K yang persisten diatas 20 mmHg berhubungan dengan peningkatan tahanan aliran CSS. Gambaran CT scan menu njukkan bagian yang tahanannya meningkat adalah pada tentorium, yaitu dengan obliter asi sisterna perimesensefalik merupakan bukti penting bahwa TIK meningkat.31 Hubungan antara TIK dan keadaan neurologik juga tergantung pada tingkat pertumbu han neop lasma dan pergeseran otak. Neoplasma yang pertumbuhannya lambat, seperti mening ioma, dapat tumbuh hingga ukuran besar tanpa adanya tanda peningkatan TIK. Sebaliknya, neoplasma yang lebih kecil namun ter letak di dekat bangunan p eka nyeri dan mengganggu aliran CSS ataupun neo plasma yang pertumbuhannya cepat, seper ti g lioblastoma, dapat menyebabkan ko mpresi otak yang berat dan cepat.30 2.2. 4.2. Tekanan oleh oedema serebri. Perubahan blood-brain barrier (BBB) dapat terjadi pada neo plasma intrakranial, yaitu terjadi per gerakan mo lekul besar seperti protein dari darah ke otak. Hal ini dapat menimbulkan oedema otak. Kerusakan f isik BBB menyebabkan pergerakan cairan yang berasal dari p lasma melalui BBB. Kerusakan BBB ini dapat dilihat pada CT scan yang d iperkuat dengan injeksi media kontras yang mengandung io din.29

25 Oedema otak adalah peningkatan volume otak ak ibat bertambahnya kandungan air dan sod ium pada jaringan o tak. Menurut Klatzo ada beberapa jenis oedema otak yaitu odema vaso genik dan o edema sitotoksik, sedangkan Fisman menambahkannya deng an oedema interstitial.30 Oedema sitoto ksik dicetuskan oleh statu hypoxic injury dimana efek dar i depr ivasi o ksig en menyebabkan keru sakan po mpa sodium-ATP dependent dalam sel, sehingga sodiu m teraku mu lasi d i dalam sel, diikuti o leh influksnya air ke dalam sel. Oedema interstitial dap at ter jadi pada hidro sefalus obstruktif, d imana cairan serebr ospinal masuk k e jeringan perivaskuler dan meng isi ruang antar sel. Oedema vasogenik banyak d ihu bu ngkan dengan neo plasma intrakranial yang terjadi karena adanya peningkatan pemeabilitas kapiler, perpindahan tekanan dari vaskuler ke ko mpartemen ekstraseluler, dan retensi cairan pada ruang ekstraselu ler. 30 2.2. 4.3. Obstruksi aliran cairan serebrospinal CSS merupakan cairan jernih tak berwarna dengan tampilan seperti air. Otak dan medula spinalis terapung pada mediu m ini. Otak dilindungi CSS terhadap goncangan dan mampu mer edam kekuatan yang terjadi p ada gerak kepala no rmal. Otak mempunyai kapasitas gerakan terbatas terhadap gerakan tengkorak.30

26 CSS d iproduksi terutama o leh p leksus k ho roid ventr ikel later al, tiga dan empat, dimana ventrikel lateral merupakan bagian terpenting. 70% CSS diproduksi di sini dan 30% sisanya ber asal dari struktur ekstrakhoroidal seperti ependima dan parenk im otak. Setelah dibentuk o leh pleksu s kho roid, cairan bersirkulasi pada sistem ventrikuler, dari ventrikel lateral melalu i foramen Mo nr o (foramen inter ventriku ler) k e ventrikel tiga, akuaduktus dan ventrikel empat. Dar i sin i kelu ar melalui foramina di atap ventrikel keempat ke sisterna mag na. Sebag ian cair an menuju rongga subarak hno id spinal, namun kebanyakan melalui p intu tento rial (pada sisterna amb ien) sekeliling otak tengah u ntuk mencapai ro ngga subarakhnoid d i atas ko nveksitas hemisfer serebral. Cair an selanjutnya diabsorpsi ke sistem vena melalu i villi arakhnoid. Villi arakhnoid adalah evaginasi penting rongga subarakhnoid ke sinus veno sus dural dan vena ep idural. Secara keseluruhan, kebanyakan CSS dibentuk di ventrikel later al dan ventrikel keempat dan kebanyakan diabsorpsi di sinus sagital. Obstruksi pad a setiap bag ian perjalanan aliran CSS yang kemud ian d iikuti dengan dilatasi sistem ventr ikel.30 2.2. 4.4. Obstruksi sistem vena TIK ditentukan oleh dua faktor dalam keadaan normal. Pertama, hubungan antara tingkat pembentukan CSS dan tahanan aliran antara vena serebral. Kedua, tekanan sinus venosus dural, yang dalam kenyataannya merupakan tekanan untuk membuka sistem aliran. Kar enanya :

27 Bagian paling labil pada peningkatan TIK dan mempunyai hubungan yang besar dengan klinis adalah peningkatan volume darah serebral (CBV, Cereb ral Blood Volume). Ini mu ngk in ak ibat dilatasi arter ial yang ber hu bu ngan dengan peningkatan aliran dar ah ser ebral, atau karena o bstr uksi aliran vena dari r ongga kranial sehu bu ngan dengan pengurangan aliran darah serebral (CBF,Cerebral Blood Flow).3 0,31 Volume darah serebral normal sekitar 100 ml. Pada perco baan binatang didapatkan volu me darah serebral adalah sekitar 2% dar i seluruh isi intrakr anial. Pengukuran langsung CBV, CBF regional dan ekstraksi o ksigen dapat diukur pada manusia dengan menggunakan tomografi emisi po sitron (PET scanning). Sek itar 70% vo lume darah intrakranial terdapat pada pembulu h kapasitans, yaitu bagian vena dari sistem vaskular. Pada ber bagai vo lume intr akranial, hanya vo lu me darah yang dapat berubah cepat sebagai respons terhadap perubahan TIK atau perubahan pada vo lu me intrakranial lainn ya. Ini adalah hubungan langsung antara vena serebral, sinus venosus dural dan vena besar di leher. Jadi tak ada yang menghalangi transmisi peninggian tekanan vena dari dada dan leher ke isi intrakranial. 3 0,31 Tekanan CSS = (tingkat pembentukan X tahanan aliran) + tekanan sinus venosus

28 Obstruksi atau gangguan pada abso rbsi CSS, ataupun produksi CSS yang ber lebihan dapat menyebabkan peningkatan TIK. Misalnya pada meningioma yang besar dapat mengganggu proses absorbsi CSS. 30 2.2. 5. Konsekuensi klinik peningkatan tekanan intrakranial Tahap awal ekspansi massa intr akranial ter jadi peningkatan sedikit TIK dan pasien tetap baik dengan sed ikit gejala. Bila massa terus membesar , mekanisme ko mpensasi berkurang, maka TIK mak in meningkat. Pasien mengelu h nyeri kepala yang memburuk oleh faktor-faktor yang menambah peningkatan TIK seper ti batuk, manuver valsava, membungkuk atau berbaring terlentang, dan kemudian menjad i lebih mengantuk. Kompresi atau pergeseran batang otak menyebabkan peninggian tekanan darah, sedangkan denyut nadi dan resp irasi menjadi lambat.31 Adanya ek spansi dan peningkatan TI K selanjutnya, pasien menjad i tidak responsif. Pupil tidak bereaksi dan terjad i d ilatasi, serta tidak ada refleks batang otak. Akhirnya fu ngsi batang otak berhenti. Tekanan darah makin turun, nad i lambat, respirasi menjadi lambat dan tak teratur serta akhir nya ber henti. Ter jadilah kejad ian iskemik otak yang menyebabk an kematian neuron otak, kemud ian terjadi kematian. 31 2.2. 4.5. Obstruksi absorbsi cairan serebr osp inal

29 Brain insult from trauma, cerebral oedema, hydrocephalus, or space occupying lesion such as a tumor Slight increase in ICP Attempt at normal regulation of ICP by decreased blood flow to head Slight decrease in cerebral perfusion pressure (CPP) Loss of autoregulatory mechanism of constriction or dilatation of cerebral blood vessels if increased ICP persists Passive dilatation Increased cerebral blood flow; venous congestion Further increases in ICP Celluler hypoxia Uncal or central herniation Further decrease in ICP Brain death Gambar 1. Efek peningkatan tekanan intrakranial 3 2 2.2. 6. Gejala dan tanda klin is neoplasma intrakranial Neoplasma sistem saraf pu sat umumnya menyebabkan d isfungsi neuro logis yang progresif. Pada neoplasma benig na dengan pertumbuhannya lambat, gejala k linis mu ncul perlahan-lahan, apalag i bila lokasi neoplasma di

30 nyata misalnya pada lobus frontalis. Sehingga kebanyak an ditemukan sudah dalam ukuran yang cukup besar. Neo plasma intrakranial yang terletak d i daerah otak vital atau dekat dengan struktur yang penting, maka akan member ikan gejala k linis yang cepat mesk ipun ukurannya masih kecil. Gejala klin is yang bersifat akut pro gresif umumnya disebabkan adanya komp likasi p erdarahan intraserebral atau sumbatan aliran CSS. 19,33 Gambaran klinis neoplasma intrakranial secara umum dibag i dalam tiga kelompok yaitu gambaran klin is u mum, terlokalisir, dan terlokalisir palsu. 13,19 ,2 9,32,33 a. Gambaran klinis umum neoplasma intrakranial. Gejala d an tanda umum biasanya d isebabkan o leh meningkatnya TIK, in filtrasi difus dari massa neoplasma, oedema serebri, atau hidr osefalus. Gambaran klinis u mum yang lebih sering terlihat adalah nyer i kepala, mu ntah, kejang, perubahan status mental. Tanda klinisnya berupa oedema pada pap il nervus optikus (N.II). Tabel 1. Gejala klinis neoplasma intrakranial.14 Symptom Tumor Type Low-Grade Malignant Meningioma Primary Central Nervous Glioma Glioma System Lymphoma Headache 40% 50% 36% 35% Seizure 65-95% 15-25% 40% 17% Hemiparesis 5-15% 30-50% 22% 24% Mental-status 10% 40-60% 21% 61% Abnormalities daerah otak yang tidak terlalu vital atau tidak member ikan gangguan organ yang

31 intrakranial. Nyer inya paling hebat di pagi hari, karena selama tidur malam, tekanan karbondioksida (PCO2) arteri serebral meningkat sehingga mengak ibatkan peningkatan dari cerebral blood flow (CBF) dan dengan demikian meningkatkan lagi TIK. a.2. Muntah Muntah ter dapat pada 30% kasus, ser ing dijumpai pada neoplasma intrakr anial di fossa posterio r. Muntah sering timbul pada pagi hari setelah bangun tidur disebabkan oleh tekanan intrakranial yang meninggi selama tidur malam, di mana tekanan karbondioksida (PCO2) serebral meningkat. Sifat mu ntah dari penderita dengan TI K meningkat adalah khas, yaitu proyektil tanpa didahului mual. a.3. Kejang fo kal Kejang dapat timbul sebagai manifestasi dar i TIK yang melonjak secara cepat. Perlu dicurigai penyebab bangkitan kejang adalah neoplasma intrakranial bila: 1. Bangkitan kejang pertama kali pada usia lebih dari 25 tahun 2. Mengalami post iktal paralisis 3. Mengalami status epilepsi 4. Resisten terhadap obat-obat epilepsi 5. Bangkitan d isertai dengan gejala peningkatan TIK yang lain. a.1. Nyer i kepala merupakan gejala umu m yang dirasakan pada neoplasma

32 a.4. Perubahan status mental Neoplasma intrakranial dapat mengakibatkan gangguan mental berupa mudah tersinggu ng, emosi, labil, pelupa, perlambatan aktivitas mental dan sosial, kehilangan inisiatif dan spontanitas, ansietas dan depresi. Gejala ini ber jalan progresif dan dap at dijumpai pada 2/3 kasus. Gangguan emosi juga akan terjad i terutama jika neoplasma intrakranial ter sebut mendesak sistem limbik (khususnya amigdala dan giru s cinguli) karena sistem limbik merupakan pusat pengatur emo si. a.5. Papil oedema Pap il o edema menunjukkan adanya oedema atau pembengkakan d isku s o ptikus yang disebabkan o leh peningkatan TIK yang menetap selama lebih dari beberapa hari atau minggu. Oedema itu ber hu bu ngan dengan o bstr uksi CSS, dimana peningkatan TIK pada selu bu ng nervu s optiku s menghalangi drainase vena dan aliran aksoplasmik pada neuron optiku s dan menyebabkan pembengkakan pada d iskus o ptikus d an retina serta perdarahan diskus. Papil oedema tahap lanjut dapat terjadi atro fi sekunder papil ner vu s o ptikus. Durasi g ejala klin is ditentukan oleh antara lain letak atau topis neoplasma. Neoplasma pada lobus temporal anter io r atau lobus fro ntal anterio r dapat tumbu h tanpa d iketahui hingga mencapai ukuran cukup besar u ntuk menyebabkan gejala u mu m sebagai gambaran awal. Neoplasma pada fossa posterio r atau lobus frontal, parietal, dan oksipital dapat menyebabkan gejala-gejala fokal sebelum terjadi d isfungsi umu m.34

33 Gejala-gejala tu mor secara fokal dapat berasal dari adanya destruksi, in fark, atau oedema parenkim yang diinduksi neoplasma intrakranial. Neoplasma lo bu s frontal dapat menyebabkan gejala fokal meliputi katatonia, refleks memegang yang positif yang selalu dinilai khas untuk lokasi di lo bus fro ntalis, disartria ko rtikal, kelemahan kontralateral, anosmia bila tidak terdapat kerusakan d i bag ian perifer nervu s olfaktorius, kejang motorik seder hana atau kejang umum yang d iikuti paralisis po st iktal. Nyer i kepala merupakan manifestasi dini. Gangguan mental, walaupun dapat timbu l pada neoplasma intrakranial di daerah manapun, kebanyakan merupakan manifestasi dini dari neo plasma di lo bus frontalis dan korpus kalosum. Terjadi pula kemunduran fungsi intelektual. Gangguan bahasa berupa afasia mo torik bila terdapat kerusakan di area Broca pada lo bus frontalis postero-inferior. Area Br oca pada sebagian besar o rang ter dapat di hemisfer kiri. 34,35, 36, 37,38 Neoplasma lo bus temporal dapat terjadi disfungsi traktus kortikosp inal ko ntralateral, defisit perimetri visual berupa hemianopsia kuadran atas homonim ko ntralateral, afasia ko nduktif, d isno mia, kejang par sial ko mpleks. Perubahan kepribadian dan disfungsi memor i juga ser ing ditemukan. Bagian terdepan lo bus temporal, yaitu u nkus, merupakan pusat kortikal persepsi penghiduan dan pengecapan. Maka bila neoplasma merangsang unkus, akan timbul serangan yang d inamakan uncinate fit yaitu epilepsi dengan halusinasi o lfakto rik berupa menciu m bau tidak enak, misaln ya mencium bau bangkai, pada sebelum kejang (pre iktal) maupu n setelah kejang (post iktal). Halu sinasi olfaktorik ini disertai b. Gambaran klinis neoplasma intrakranial terlo kalisir sebenarnya

34 yang bermak na, terdiri dari gerakan lidah mengecap-ngecap dan bibir berkomat-kamit. Automatime merupakan tanda khas untuk lesi di lo bu s temporalis. 20,30,34,52 Neoplasma lobus parietal tedapat gangguan senso rik dan defisit atensi. Ada pula d isfung si kortikospinal ko ntralateral, hemianopsia kuadran bawah ho mo nim kontralateral, kejang moto rik atau kejang sensorik sederhana, neglect, apraksia, dan kekacauan sisi kanan-kiri (right-left confusion) . Berbagai macam agno sia dapat muncul, misalnya ag no sia auditorik dimana pasien tidak dapat mengenali suara secara signif ikan, dan agnosia visual d imana pasien tidak mampu mengenali obyek yang sudah lazim melalui penglihatan. 34 ,3 6,38 Neoplasma lobus oksipital member ikan gejala d ini yang menonjol berupa nyer i kepala d i oksiput, kemudian disusu l ganggu an visual, paling sering berupa hemiano psia ho monim. Ada juga yang ter jadi kejang oksipital fo kal yang d itandai adanya episode peng lihatan kilatan cahaya, warna warni, atau bentuk geometr is secara kontralateral.34,37,38 Neoplasma d i ventrikel tiga, neoplasma in i biasanya ber tangkai sehingga pada pergerakan kepala menimbu lkan obstruksi cairan serebro spinal dan terjadi peningkatan TIK mendadak, pasen tiba-tiba nyeri kepala, peng lihatan kabur, dan penuru nan kesadaran.15 Neoplasma di sudut serebelo-pontin, paling ser ing berasal dar i N VIII yaitu neur inoma akustik dengan gejala awal ber upa gangguan fungsi pendengaran. Gejala lain timbu l bila neop lasma telah membesar dan keluar dar i daerah sudut serebelo-pontin.15 automatisme, yaitu perbuatan tanpa d isadar i namun memper lihatkan pola wajar

35 Neoplasma di hipotalamu s akan menyebabkan gejala peningkatan tekanan intrakranial akibat o klusi fo ramen Monro e. Gangguan fungsi hipo talamus menyebabk an gejala ber upa gangguan perkembangan seksual pada anak-anak, amenorrhoe, dwarfisme, gangguan cair an dan elektrolit dan serangan.15 Neoplasma di serebelum menimbulkan ataksia, dismetria, d isdiadokokinesia, feno mena rebo und, dan disartria. 1 5,37,39 c. Gambaran neo plasma intrakranial terlokalisir palsu Suatu neo plasma intrakranial dapat menimbulkan manifestasi klinis yang tidak sesuai dengan fungsi bagian otak yang didudukin ya. Adapun manifestasi tersebut adalah : 1. Kelu mpuhan saraf o tak Oleh karena desakan massa neoplasma, saraf otak dapat tertar ik atau tertekan. Desakan itu tidak harus langsu ng ter hadap saraf otak. Suatu neo plasma di insulae kanan dapat mendesak batang otak ke kiri dan karenanya salah satu saraf o tak sisi k iri dapat mengalami ganggu an. Saraf otak yang sering terkena pengar uh tidak langsung dar i neoplasma intrakranial adalah saraf otak ke II I, I V, dan VI. 2. Refleks patologis yang positif pada kedua sisi Hal ini d apat ditemukan pada pasien neoplasma intrakranial pada salah satu hemisfer saja. Oleh karena adanya pergeseran mesensefalo n ke sisi

36 ko ntralateral, pedunkulus serebr i pada sisi kontr alateral mengalami ko mpresi dan refleks patolog is pada sisi neoplasma menjad i positif. Refleks patologis pada sisi kontralateral terhadap neo plasma menjadi po sitif karena kerusakan jaras kortikosp inalis di tempat yang d iduduki neo plasma itu sendir i. 3. Gangguan mental Gangguan mental dapat timbul pada semua pasien neoplasma intrakranial pada letak di manapu n. 4. Gangguan endokrin Gangguan endokr in dapat mu ncul karena proses desak ruang di daer ah hipo fise, tap i juga dapat terjadi ak ibat desakan tidak langsung dari neo plasma di ruang supratento rial.37 2.2. 7. Diag no sis neoplasma intrakranial Diag no sis neoplasma intrakranial d itegakkan berdasarkan anamnesis, pemeriksaan k linis dan pemer iksaan penunjang yaitu pemer iksaan radio lo gi dan patolog i anato mi. Pemeriksaan klinis kadang sulit menegakkan diagnosa neo plasma intrakranial karena gejala klinis yang d itemukan tergantung dar i topis neo plasma intrakranial, kecepatan pertu mbuhan massa neoplasma intrakranial dan cepatnya timbul gejala peningkatan TIK serta efek massa neoplasma intr akranial ke jaringan otak yang dapat menyebabkan kompresi, invasi dan destruksi dari jaringan otak. 15

37 yang paling penting pada pasien yang diduga mender ita neop lasma intrakranial. CT scan tidak hanya dapat mendeteksi adanya neoplasma intrakranial tetapi juga dapat mengungkap per bedaan antara jenis neop lasma yang satu dengan yang lain, karena masing- masing jenis neop lasma intrakranial mempunyai kar akteristik tertentu pada gambaran CT scan. Pemeriksaan ini relatif mudah, sederhana, non invasif, tidak berbahaya, waktu pemeriksaan lebih singk at. CT scan lebih unggul daripada foto po lo s kraniu m, d imana pada foto polos tidak semua in for masi yang d ibawa o leh setiap gelo mbang sinar roentgen ( sinar X) dapat tercatat, karena film yang mencatat gelombang sinar tersebut setelah menembus tubuh tidak peka terhadap perbedaan intensitas yang halu s. Penilaian pada CT scan adalah meliputi penilaian adakah tanda proses desak ruang berupa pergeseran struktur gar is tengah otak, maupun penekanan dan perubahan bentuk ventrikel otak, adakah kelainan densitas pada lesi berupa hipo dens, hiperdens atau kombinasi, kalsifikasi maupun perdarahan, serta adakah o edema per ifo kal. Kekurangan CT scan adalah kur ang peka dalam mendeteksi massa neoplasma yang kecil, massa yang berdekatan dengan struktur tulang kranium ( misaln ya adeno ma hipofisis, neurino ma akustikus) , dan massa pada batang otak. 11,14-17,40 Magnetic Resonance Imaging (MRI) lebih sensitif dalam mendeteksi massa yang berukuran kecil, member ikan visualisasi yang lebih detail terutama untuk daerah basis kranium, batang otak, dan fo ssa posterior. MRI juga lebih baik dalam member ikan gambaran lesi perdarahan, kistik, atau massa padat jar ingan neo plasma intrakranial. Penggunaan kontras gadolin ium akan memperjelas Computed Tomography scan (CT scan) kin i menjadi prosedur diag nostik

38 yang r elatif mahal bila dibandingkan dengan CT scan dengan ko ntras.34,39,40 2.3. NYERI KEPALA PADA NEOPLASMA INTRAKRANIAL 2.3. 1. Kriteria d iagnostik nyeri kepala pada neo plasma intrakranial Nyeri kepala pada neop lasma intr akranial ter masuk dalam nyeri kepala yang berhubungan deng an kelainan intrakranial non vaskuler pada kr iter ia International Headache Classification Edisi 2 dar i International Headache Society (IHS-ICHD 2) tahun 2003, dengan pembagiannya yaitu : 5,6,41,42 1. Nyeri kepala yang berkaitan dengan peninggian tekanan cairan serebro spinal. 2. Nyeri kepala yang berkaitan dengan penurunan tekanan cairan serebro spinal. 3. Nyeri k epala yang berkaitan dengan penyakit inflamasi non infeksius. 4. Nyeri k epala yang berkaitan dengan neoplasma intrakranial. Kriteria diagnostik nyeri kepala yang berkaitan dengan neop lasma intrakranial yaitu ber upa : 5,41 A. Nyeri kep ala disertai minimal satu dar i karakteristik berikut dan memenu hi kriteria C dan D yaitu : 1. pro gresif 2. terlokalisir 3. makin ber at pada pagi hari gambaran lesi massa. MRI dengan kontras ini per lu diperhatikan faktor biaya

39 4. Dipicu dengan batuk B. Terdapat neoplasma intrakranial p ada pemeriksaan imaging. C. Nyeri kepala muncu l di regio temporal (dan biasanya spasial) dan berkaitan dengan neoplasma. D. Nyeri kepala membaik dalam 7 hari setelah o perasi pengangkatan neo plasma atau setelah oper asi pengurangan massa neo plasma atau dengan pemberian kortiko steroid. Selain itu, ada pula yang menambahkan untuk penentuan d iagnostik nyeri kepala yang berkaitan deng an neop lasma intrakranial berupa : a. Ada gejala klin is dan atau tanda kelainan intrakranial. b. Dikonfir masi dengan pemeriksaan penunjang yang sesuai. c. Ada nyer i kepala sebagai gejala baru atau mu ncul dengan tipe nyeri kepala yang baru yang muncul kadang-kadang yang berhubungan dengan kelainan intrakranial (termasuk migren, nyer i kepala tipe tegang, atau nyer i kepala tipe klaster).5 ,10,42 2.3. 2. Epidemio logi nyeri kepala pada neo plasma intrakranial. Diperk irakan 1% penyebab nyer i kepala ad alah neop lasma intrakranial. Nyeri kepala merupakan gejala awal pada 30% kasus neoplasma intrakranial dan merupakan gejala lanjutan pada 70% kasus neop lasma intrakranial. Nyeri kepala in i ser ing muncul sebagai gejala awal pada neo plasma infratentorial pada 80-85% kasus, tapi jarang mu ncul pada tumor pituitari, kranio faringio ma, maupun pada tumor sudut serebelopontin. 10,43

40 Seir ing dengan perjalanan penyak it, nyeri kepala akan semak in sering terjad i. Nyeri kepala umu mnya d ir asakan sebagai nyeri tumpu l, tid ak berdenyut, terlokalisir, o nset intermiten, terjadi selama beberapa bulan atau tahun, mengalami pertambahan dalam derajad berat, frekuensi dan durasinya, bisa disertai bertambahnya defisit neuro logis yang lain selain nyeri kepala. Hal ini d isebut kro nis pro gresif. Dapat juga nyeri kepala ini bersifat difus, bilateral, kontinyu, intensitas moderat. Nyer i kepala cender ung lebih ber at pada pagi hari, dengan batuk, manuver valsava, ataupun dengan p erubahan posisi. Nyeri kepala ini u mu mnya bukan gejala tunggal, namu n disertai gejala lain mesk i derajad beratnya tidak sama. Nyer i kepala pada neop lasma intrakranial ini secara signifikan ser ing bertumpangtindih dengan migren maupu n dengan nyer i kepala tipe tegang. Ad a pu la yang menyatakan bahwa tipe nyeri kepala yang berubah dari biasanya, nyeri kepala d isertai defisit neurolog is yang bukan ter masuk bagian dari aura pad a migren, nyeri kep ala pagi hari atau malam hari disertai vo mitus dan frekuensi nyer i kepala yang meningk at merupakan karakteristik nyeri kepala p ada neo plasma intrakranial. Penelitian oleh Ku nk le dkk, Forsyth dan Posner, Schank in dkk, terdapat nyeri k epala tumpu l pada dua per tiga pasien neoplasma intrakranial, nyer i kepala tipe tegang pada 39,2% pasien neo plasma intrakranial, nyer i kepala mu ncul secara inter miten pada 62-88% pasien neoplasma intrakranial dengan intensitas nyeri sedang sampai ber at dan pro gresif, nyeri kepala tipe migren d itemukan pada 0- 9% pasien neoplasma intr akranial, dan terdapat pula nausea dan vo mitus pada 17,6-60% pasien neop lasma intrakranial. Penelitian Pfund dkk 2.3. 3. Karakter istik nyeri kepala pada neoplasma intrakranial

41 38% pasien neop lasma intrakranial. Penelitian Forsyth dan Posner, Pfu nd dkk d idapatkan nyeri k epala seperti ditekan pada 77% pasien neoplasma intrakranial, hanya 25-36% pasien neoplasma intrakranial dengan nyer i kepala nokturnal atau nyer i kepala pada pagi hari atau keduanya, dan 23% pasien neoplasma intrakranial mu ncul nyer i yang diperberat dengan manuver valsava.7 ,1 0-12,44,45 Lo kasi nyeri kepala dapat menu njukkan perkiraan topis neoplasma intrakranial. Neo plasma supratentorial, pasien sebagian besar merasakan nyeri kepala ipsilater al pada daerah di depan batas gar is vertikal yang ditarik dari kedua telinga kiri dan kanan melewati puncak kepala (frontotempo ral dan par ietal anter io r). Hal ini disebabkan kar ena struktur bangunan peka nyeri di tento rium serebelli ataupun di atasnya disuplai o leh aferen-aferen saraf tr igeminal (N. V) sehingga nyeri kepala sering dialihkan pada lo kasi frontal. Nyer i rujukan ini merupakan nyer i nosiseptif, yaitu nyer i viseral atau somatik yang paling sering d isebabkan oleh adanya stimulasi lang sung pada resepto r nyeri, yang timbul akibat inflamasi jar ingan, defor masi mekanik, cedera yang sedang berlang sung, atau destruksi jar ingan. Neo plasma infratentorial atau di fo ssa posterior akan mengiritasi struktur bangunan peka nyeri di bawah tentorium serebelli yang d isarafi oleh cabang-cabang saraf glossofaringeus (N.IX) dan saraf vagus (N.X) dan saraf-saraf servikal atas (saraf spinal C1, C2, C3), sehingg a menimbulkan nyer i d i daerah belakang gar is tersebut di atas, yaitu pada o ksip ital, sub oksipital, dan ser vikal bagian atas. 35-37,39,42,46,47,53 terdapat nyeri kep ala berdenyut 63% dan nyeri kepala seper ti ditusuk-tusuk pad a

42 Nyeri kepala merupakan gejala dini yang banyak terjad i pada 80-85% pasien neo plasma infratentorial. Penelitian Suwanwela dkk lokasi nyeri kepala sesuai dengan topis neo plasma intrakranial pada 80% pasien neoplasma supratentor ial dan 62% neoplasma infratentorial.23, 37,39 Namu n ada pula yang menyatakan bahwa lo kasi nyeri kepala belu m tentu dapat digunakan untuk memprediksi to pis neoplasma intrakranial. Penelitian Pfu nd dkk menemukan hanya seper tiga pasien yang menu njukk an lokasi nyeri kepala tepat sesuai dengan topis neo plasma intrakranial. Penelitian Forsyth dan Posner serta Pfund dkk menyebutkan 18-72% pasien neoplasma intrakranial mer asakan nyeri kepala bilateral serta menyatakan bahwa nyer i kepala di r egio frontal paling tidak dapat dipakai sebagai prediksi topis neo plasma namu n paling sering ditemukan pada 49-68% kasus neoplasma intrakranial.23 ,2 6,44 Tidak semua neop lasma intrakranial terdapat kelu han nyeri kepala. Penelitian Suwanwela dkk, Pfund dkk, menyebutkan bahwa nyer i kepala muncul pada 92-95% pasien neoplasma intraventrikuler dan neo plasma di midline, 70-84% pada neo plasma infr atentorial, 55-60% pada neop lasma supratento rial. Sedangkan pada letak lainnya, nyer i kepala tidak mu ncul. 23,26,44 Nyeri k epala selain ditentukan oleh to pis neoplasma intrakranial, juga d itentukan oleh volume neoplasma intrakranial. Neoplasma yang per tumbuhannya lambat, gejala klinis, antara lain nyeri kepala, akan muncul perlahan-lahan, apalag i bila letak neoplasma di daerah otak yang tidak terlalu vital atau tidak member ikan gangguan organ yang nyata, misalnya pada lobus frontalis. Sehingga

43 intrakranial yang terletak di daerah o tak vital atau dekat dengan struktur yang penting, misalnya bangunan peka nyer i, maka akan memberikan gejala k linis, antara lain nyer i kepala, yang cepat mu ncul meskipun ukurannya masih kecil. Besar keciln ya volume neoplasma intrakranial yang dapat menimbulkan nyeri kepala belum p ernah din yatakan dalam kepustakaan. 14 ,1 9 2.3. 4. Patofisiologi nyeri kep ala pada neo plasma intr akranial Mekanisme nyer i kepala pada neoplasma intrakranial adalah : 1. Traksi pada pembulu h darah intraserebral (sinus venosus dan arteri di basal otak). 2. Traksi pada sar af kranial atau servikal. 3. Pergeseran struktur bangunan peka nyeri karena suatu desakan, misalnya massa neoplasma dan oedema perifokal. 4. Inflamasi pada dan di sekitar bangunan peka nyer i, sehingga keluar lah ber bagai su bstrat mediator inflamasi yang merangsang nosiseptor, kemudian menyebabkan sensitisasi sentral, sehingga menimbu lkan persepsi nyeri kepala. 5. Oedema serebri d an obstruksi aliran cairan serebro spinal yang menyebabk an peningkatan tekanan intr akranial. 6. Pergeseran garis tengah serebr al.10,18 kebanyakan d itemukan sudah dalam ukuran yang cukup besar. Neoplasma

44 Numeric Pain Scale (NPS) Intensitas nyer i kepala pada neoplasma intrakranial d apat diukur dengan Numeric Pain Scale (NPS). Gambar 2. Numeric Pain Scale (NPS) 10 NPS merupakan skala nyer i yang secara u mu m dapat diterima masyar akat dan mudah dipahami sehingga banyak d igunakan untuk menentukan intensitas nyer i. NPS ini dapat dilakukan secara lisan maupun tertulis karena NPS d ilengkap i d engan suatu skema berbentuk seperti penggaris untuk memper mudah pasien menunjuk angka yang dimaksudkan. Walaupun bersifat subyektif, namun NPS ini efektif untuk o rang dewasa dengan ber bagai derajad disfungsi kognitif, namun tidak dapat d iterapkan pada anak-anak. Skor 0 adalah tidak nyeri kepala, skor 1-3 adalah nyeri r ingan, sko r 4-6 adalah nyeri sedang, serta skor 7-10 adalah nyer i berat.10 2.3. 5. Pengukuran intensitas nyeri kepala pada neoplasma intrakranial dengan

45 pada neoplasma intrakranial Berdasarkan The International Association for the Study of Pain (IASP) tahun 1979, definisi nyeri adalah Pain is the unpleasant sensory and emotional experience, a ssociated with actual or potensial tissue damage or described in term of such damage (Nyeri adalah rasa inderawi dan pengalaman emosional yang tidak menyenangkan akibat adanya kerusakan jaringan yang nyata atau yang berpo tensi rusak atau sesuatu yang tergambarkan seper ti itu). Dari defin isi di atas dapat ditarik pengertian antara lain: 48 1. Nyeri adalah perasaan inder awi yang tidak menyenangkan, artinya unsur utama yang har us ada u ntuk disebut nyer i, adalah rasa tidak menyenangk an. Tanpa unsur itu, tak dapat dikategor ikan sebagai nyeri, walaupun sebaliknya, tidak semua yang tidak menyenangkan dapat disebut sebagai nyer i. 2. Nyeri mer upakan pengalaman emosio nal yang tidak menyenangkan, artinya persepsi nyer i seseorang d itentukan oleh pengalamannya dan status emosionalnya. Persepsi nyer i sangat bersifat pribad i dan su bjektif. Oleh karena itulah maka, suatu rang sang yang sama dapat dirasakan ber beda o leh dua orang yang berbeda, bahkan suatu rangsang yang sama dapat d irasakan ber beda o leh satu o rang karena k ead aan emosio naln ya yang ber beda.48 2.3. 6. Faktor-fakto r yang mempengaruhi nyeri kepala, terutama nyeri kepala

46 Hal in i juga terjadi pada nyeri k epala pada neop lasma intrakranial. Berbagai faktor berikut yang dapat mempengaruhi persepsi nyer i kep ala pada neo plasma intrakranial adalah : 2.3. 6.1. Usia. Ambang r angsang nyeri pada orangtua lebih tinggi dar ipada usia muda. 2.3. 6.2. Jenis kelamin. Nyeri kep ala lebih banyak d ialami dan lebih cepat dirasakan oleh perempuan dar ipada laki- laki dengan perbandingan 5:4. 2.3. 6.3. Tingkat pendidikan. Angka kejadian nyeri kepala, baik pada perempuan maupun laki-laki, semakin meningkat seir ing dengan meningkatnya tingkat pend idikan. Tingkat pendid ikan ber pengaruh dalam memberikan r espo n terhadap segala sesuatu yang datang dari luar, d imana pada seseorang dengan pendid ikan tinggi akan memberikan respon lebih rasio nal dar ipada yang ber pendidikan menengah atau rendah. Hal in i selanjutnya akan menunjukkkan kesadar an dan u saha pencapaian atau peningkatan derajad kesehatan yang lebih baik pada yang berpendidikan tinggi dar ipada yang berpend idikan menengah atau rendah. 2.3. 6.4. Tingkat kecemasan dan atau depresi. Faktor kecemasan akan menurunkan ambang nyeri dan to leransi terhadap nyer i. Antara kecemasan dan depresi saling bertumpangtindih, dimana kecemasan dalam derajad berat akan menimbulkan depresi. 2.3. 6.5. Pengalaman hidup. Kemampuan seseo rang menerima pengalaman

47 hidup sebag ai suatu kecemasan atau stres secara berlebihan atau secara r asional akan ditentukan secara genetik. Hal ini dapat d iperkuat o leh perilaku ibunya yaitu tentang bagaimana genetik ibu nya dalam merespon suatu pengalaman hidup. Maka seseorang akan cenderung mengalami kecemasan atau str es bila salah satu o rangtuanya, kebanyakan dari ibunya, juga memiliki tingkat kecemasan yang tinggi. 2.3. 6.6. Faktor sosiokultural, ekonomi dan psikoso sial. Faktor ini dapat menjad i sumber stressor yang kemudian menur unkan ambang rangsang ter hadap nyer i. Selain itu, bagi yang bersatatus ekonomi tinggi akan makin mud ah memilih p elayanan kesehatan. Begitu pu la sebaliknya, bagi yang berstatus eko no mi lebih rendah maka akan su lit memilih pelayanan kesehatan. 2.3. 6.7. Pengalaman nyeri kepala sebelu mnya, terutama nyer i kepala yang ber hu bu ngan dengan neo plasma intrakr anial yang mengalami rekurensi. 22

48 2.4. KERANGKA TEORI Inflamasi : IL-1, IL-6, TNF- , NGF, histamin, 5HT, PG, CGRP, SP, Cox Vaskuler : vasodilatasi, ekstravasasi plasma, CGRP,SP,NKA Mekanoreseptor : traksi/pergeseran struktur peka nyeri, ekstravasasi plasma, CGRP, SP, NKA Lokasi dan Sensitisasi Topis dan Volume Intensitas Sentral Neoplasma intrakranial Nyeri Kepala Termoresept or Usia Jenis kelamin Tingkat pendidikan Tingkat sos.ek Tingkat depresi Hidrosefalus Oedema perifokal Obat analgetika dan kortikosteroid Peningkatan TIK

49 Topis dan Volume Neo plasma Intrakranial Intensitas Nyeri Kepala Usia Jenis kelamin Tingk at pendidikan Tingk at sosial ekonomi Tingk at depresi Hidrosefalus Oedema per ifo kal Obat analgetika dan kortikosteroid Lokasi Nyer i Kepala 2.6. HIPOTESIS PENELITIAN Ada hubungan antara topis dan vo lume neo plasma intrakranial dengan lokasi dan intensitas nyeri kep ala. 2.5. KERANGKA KONSEP