OVEREKSPRESI HER-2/neu BERHUBUNGAN POSITIF … Awal.pdf · 1.1 Latar Belakang ... HNPCC =...

TESIS

OVEREKSPRESI HER-2/neu BERHUBUNGAN

POSITIF DENGAN DERAJAT DIFERENSIASI,

KEDALAMAN INVASI DAN METASTASIS

KELENJAR GETAH BENING REGIONAL PADA

ADENOKARSINOMA KOLOREKTAL DI BALI

I NYOMAN SASPUTRA

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2014

TESIS



KEDALAMAN INVASI DAN METASTASIS



I NYOMAN SASPUTRA

NIM 1014098201

PROGRAM MAGISTER

PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK


UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2014



KEDALAMAN INVASI, DAN METASTASIS



Tesis untuk Memperoleh Gelar Dokter Spesialis Patologi Anatomi dan

Magister Ilmu Biomedik (Combinee-Degree) Pada Program Pendidikan

Dokter Spesialis-1, Program Ilmu Patologi Anatomi

Fakultas Kedokteran Universitas Udayana

Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah Denpasar

I NYOMAN SASPUTRA

NIM 1014098201


PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK


UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2014

Tesis Ini Telah Diuji pada

Tanggal 25 Nopember 2014

Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana

No: 4077/UN14.4/HK. Tanggal 27 Oktober 2014.

Ketua : dr. Herman Saputra, SpPA(K).

Anggota :

1. dr. L.P. Iin Indrayani Maker, SpPA(K).

2. Prof. dr. I Gusti Alit Artha M.S., SpPA(K),MIAC

3. dr. Moestikaningsih, SpPA(K)

4. Prof. dr. IN. Tigeh Suryadhi, MPH, PhD

1

UCAPAN TERIMAKASIH

Om Swastyastu,

Pertama tama penulis memanjatkan puji syukur ke hadapan Ida Sanghyang

Widhi Wasa/Tuhan yang Maha Esa, karena hanya atas asung wara nugrahaNya,

karya akhir ini dapat diselesaikan.

Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis mengucapkan terima kasih

kepada dr Herman Saputra, SpPA(K) selaku pembimbing I dan dr Luh Putu Iin

Indrayani Maker, SpPA(K) sebagai pembimbing II, yang telah memberikan

bimbingan dan saran saran dari awal sampai karya akhir ini terselesaikan. Penulis

minta maaf karena dalam proses penyelesaian karya akhir ini penulis banyak

membuat kesalahan sehingga membuat pembimbing merasa tidak nyaman.

Ucapan yang sama juga kami sampaikan kepada Rektor Universitas

Udayana Prof.DR. dr. I Ketut Suastika SpPD(K), Direktur Program Pascasarjana

Prof.DR.dr. Raka Sudewi, SpS(K), serta Ketua Program Studi Ilmu Biomedik,

Prof.DR.dr. Wimpie I. pangkahila, Sp.And.,FAACS., yang telah memberikan

kesempatan kepada penulis menjadi mahasiswa pada program pascasarjana

Universitas Udayana. Pada kesempatan ini pula kami sampaikan rasa terima kasih

yang dalam kepada tim penguji, Prof. dr. IN. Tigeh Suryadhi, MPH,Ph.D., Prof.

dr I Gusti Alit Artha M.S., SpPA(K), MIAC dan dr.Moestikaningsih SpPA(K)

yang telah memberikan masukan, sanggahan, saran dan koreksi sehinngga karya

akhir ini dapat terwujud seperti ini. Kepada dr. Anak Ayu Saraswati, M.Kes.

Direktur Utama Rumah Sakit Sanglah Denpasar, penulis sampaikan ucapan terima

kasih karena telah memberikan kesempatan dan fasilitas kepada penulis selama

2

mengikuti pendidikan di Rumah Sakit Sanglah. Penulis juga mengucapkan terima

kasih kepada dr Luh Putu Iin Indrayani Maker,SpPA(K) sebagai Kepala Instalasi

laboratorium Patologi Anatomi Rumah Sakit Sanglah dan dr AAAN Susraini

SpPA(K) sebagai Kepala Bagian lab Patologi Rumah Sakit Sanglah Denpasar,

yang telah memberikan fasilitas dan kesempatan kepada penulis untuk melakukan

penelitian. Ucapan yang sama juga kami berikan kepada seluruh staf pengajar dan

senior di Lab. Patologi Rumah Sakit Sanglah Denpasar, serta seluruh staf

karyawan dan rekan rekan sejawat residen Patologi Anatomi atas kerjasamanya

selama penulis menyelesaikan karya akhir ini.

Ungkapan terima kasih yang sebesar besarnya penulis sampaikan kepada istri

tercinta dr. Carolin Wijaya serta kedua anak tercinta Ni Wayan Githa Lakhsmi

dan I Made Weida Sagara, atas pengertian dan dukungannya selama penulis

mengikuti pendidikan spesialisasi ini. Terimakasih yang besar juga penulis

sampaikan kepada kedua orang tua dan mertua serta seluruh keluarga besar atas

dukungannya dan dorongan semangatnya, serta semua pihak yang tidak dapat

kami sebutkan satu persatu.

Semoga Ida Sanghyang Widhi Wasa/Tuhan Yang Maha Esa selalu

melimpahkan rahmatnya kepada kita semua.

Om Santih, Santih, Santih, Om

Denpasar, 24 Nopember 2014

Penulis

I Nyoman Sasputra

3

ABSTRAK

Overekspresi HER-2/neu Berhubungan Positif Dengan

Derajat Diferensiasi, Kedalaman Invasi, dan Metastasis Kelenjar

Getah Bening Regional Pada Adenokarsinoma Kolorektal Di Bali

Adenokarsinoma kolorektal masih merupakan masalah kesehatan serius di

Bali. Derajat diferensiasi, kedalaman invasi, metastasis dan HER-2/neu penting

dipakai sebagai faktor prediktif prognosis adenokarsinoma kolorektal. Tujuan

penelitian ini untuk mengetahui hubungan antara ekspresi HER-2/neu dengan

derajat diferensiasi, kedalaman invasi dan metastasis kelenjar getah bening

regional.

Penelitian crossectional menggunakan 44 sampel adenokarsinoma

kolorektal dari operasi kolonektomi yang menyertakan kelenjar getah bening

regional dari tahun 2012 sampai 2014 di Laboratorium Patologi Anatomi RSUP

Sanglah Denpasar. Dilakukan diagnosis ulang faktor prognosis histopatologi

(derajat diferensiasi, kedalaman invasi, dan metastasis kelenjar getah bening

regional) dan pulasan imunohistokimia HER-2/neu.

Overekspresi HER-2/neu ditemukan pada 28 kasus dan sisanya 16 kasus

dengan ekspresi HER-2/neu negatif. Hasil uji korelasi Spearman menunjukkan

terdapat korelasi kuat antara ekspresi HER-2/neu dengan metastasis kelenjar

getah bening regional r=0,628, korelasi sedang dengan derajat diferensiasi

r=0,481 dan korelasi sedang dengan kedalaman invasi r=0,468.

Terdapat hubungan positif antara overekspresi HER-2/neu dengan derajat

diferensiasi, kedalaman invasi, dan metastasis kelenjar getah bening regional,

sehingga penting ditetapkan untuk memprediksi prognosis pasien adenokarsinoma

kolorektal.

Kata kunci : Adenokarsinoma Kolorektal, Derajat Diferensiasi, Kedalaman

Invasi, Metastasis, HER-2/neu.

4

ABSTRACT

Positive Correlation Between Over-expresion HER-2/neu With Grade,

Depth Invasion, And Regional Lymph Node Metastasis In

Colorectal Adenocarcinoma In Bali

Adenocarcinoma colorectal was a seriously health problem in Bali.

Grade, depth invasion, metastasis and HER-2/neu were used as important

prognosis prediktive factor for adenocarcinoma colorectal. The aim of this study

was find out relationship between grade, depth invasion and regional lymph node

metastasis with HER-2/neu expression.

This cross sectional study included 44 sample of adeno carcinoma

colorectal from colonectomy with regional lymph node from 2012 until 2014 in

Anatomical Pathology Laboratory RSUP Sanglah Denpasar. We rediagnosis

pathological prognostic factor (grade, depth invasion, and regional lymph node

metastasis) and HER-2/neu immunohistochemical staining.

Overexpressi HER-2/neu was found in 28 cases and the remaining

16 cases with negative expression HER-2/neu. Spearman correlation test analysis

of this study showed a strong correlation between expression HER-2/neu with

regional lymph node metastasis r=0,628, moderate correlation with grade r=0,481,

and moderate correlation with depth invasion r=0,468.

There were positive correlation between overexpression HER-2/neu with

grade, depth invasion and regional lymph node metastasis, hence its important to

predict prognosis adenocarcinoma colorectal patients.

Keywords : Adenocarcinoma Colorectal, HER-2/neu, Grade, Depth Invasion,

Regional Lymph Node Metastasis.

5

DAFTAR ISI

Judul ……………………………………………………………………… i

Prasyarat Gelar ………………………………………………….. ............. ii

Lembar Pengesahan Tesis ……………………………………………… .. iii

Lembar Pernyataan Bebas Plagiat ……………………………………… .. v

UCAPAN TERIMAKASIH ……………………………………………. .. vi

ABSTRAK………………………………………………………………. . viii

ABSTRACT ……………………………………………………………… x

DAFTAR ISI ............................................................................................. xi

DAFTAR GAMBAR ................................................................................. xv

DAFTAR TABEL ....................................................................................... xvi

DAFTAR SINGKATAN ........................................................................... xvii

DAFTAR LAMPIRAN .............................................................................. xviii

BAB I PENDAHULUAN ........................................................................ 1

1.1 Latar Belakang ...................................................................... 1

1.2 Rumusan Masalah ................................................................. 6

1.3 Tujuan Penelitian .................................................................. 6

1.3.1 Tujuan Umum ........................................................... 6

1.3.2 Tujuan Khusus .......................................................... 6

1.4 Manfaat Penelitian ................................................................ 7

1.4.1 Manfaat Akademik …………………………………. 7

1.4.2 Manfaat Praktis . ……………………………………. 7

BAB II KAJIAN PUSTAKA ................................................................... 8

6

2.1 Karsinoma Kolorektal ………………………………………. 8

2.1.1 Klasifikasi Karsinoma Kolorektal …………………… 8

2.1.2 Epidemiologi ………………………………………… 9

2.1.3 Etiologi ……………………………………………… 9

2.1.4 Lokasi ........................................................................ 11

2.1.5 Gejala Klinik ............................................................. 11

2.1.6 Pemeriksaan Penunjang ............................................ 11

2.1.7 Derajat Diferensiasi Karsinoma Kolorektal .............. 12

2.1.8 Stadium Patologik ...................................................... 13

2.1.9 Karsinogenesis Kolorektal ........................................ 15

2.2 HER-2/neu ............................................................................ 21

2.2.1 Struktur HER-2/neu ………………………………... 21

2.2.2 Fungsi Sinyal HER-2/neu ………………………….. 21

2.2.3 Overekspresi HER-2/neu Pada Kanker …………….. 23

BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS

PENELITIAN ................................................................................ 25

3.1 Kerangka Berpikir ................................................................. 25

3.2 Konsep Penelitian .................................................................. 27

3.3 Hipotesis Penelitian ............................................................... 28

BAB IV METODE PENELITIAN ............................................................ 29

4.1 Rancangan Penelitian ............................................................ 29

4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian ................................................ 29

4.3 Penentuan Sumber Data ........................................................ 29

4.3.1 Populasi Target .......................................................... 29

7

4.3.2 Populasi Terjangkau .................................................. 30

4.3.3 Sampel Penelitian ..................................................... 30

4.3.4 Kriteria Inklusi dan Eksklusi ..................................... 30

4.3.4.1 Kriteria Inklusi ................................................. 30

4.3.4.2 Kriteria Eksklusi ............................................... 30

4.3.5 Penghitungan dan Cara Pengambilan Sampel ........... 31

4.4 Variabel Penelitian ................................................................ 32

4.4.1 Variabel Penelitian .................................................... 32

4.4.2 Definisi Operasional Variabel ................................... 32

4.5 Prosedur Penelitian ................................................................ 35

4.5.1 Prosedur Penelitian .................................................... 35

4.5.2 Skema Alur Penelitian ............................................... 36

4.6 Analisis Data ........................................................................ 37

BAB V HASIL PENELITIAN .................................................................. 38

5.1 Distribusi Kasus Berdasarkan Umur dan Jenis Kelamin ...... 38

5.2 Distribusi Kasus Berdasarkan Karakteristik Subyek Penelitian 40

5.2.1 Distribusi Kasus Berdasarkan Derajat

Diferensiasi dan Ekspresi HER-2/neu ........................ 40

5.2.2 Distribusi Kasus Berdasarkan Kedalaman Invasi

dan Ekspresi HER-2/neu ............................................ 42

5.2.3 Distribusi Kasus Berdasarkan Metastasis KGB

Regional dan Ekspresi HER-2/neu............................. 43

5.3 Hubungan Antar Variabel ………………………………….. 45

5.4 Gambaran Ekspresi HER-2/neu…………………………….. 48

8

BAB VI DISKUSI ………………………………………………………. 50

6.1 Distribusi Kasus Berdasarkan Umur dan Jenis Kelamin …… 50

6.2 Distribusi Kasus Berdasarkan Derajat Diferensiasi ………… 52

6.3 Distribusi Kasus Berdasarkan Kedalaman Invasi ………… . 53

6.4 Distribusi Kasus Berdasarkan Metastasis KGB Regional … 54

6.5 Ekspresi HER-2/neu pada Karsinoma Kolorektal …………. 56

BAB VII SIMPULAN DAN SARAN …………………………………… 62

7.1 Simpulan …………………………………………………… 62

7.2 Saran ……………………………………………………… .. 62

DAFTAR PUSTAKA ................................................................................ 63

LAMPIRAN ....................................................................................... 67

9

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1 Tipe diferensiasi KKR....................................................... 12

Gambar 2.2 Paradigma KKR……………............................................. 16

Gambar 2.3 Jalur molekuler KKR........................................................ 20

Gambar 2.4 Struktur protein HER-2/neu……………………... ........... 21

Gambar 3.1 Kerangka Konsep Penelitian…... ....................................... 27

Gambar 4.1 Alur Penelitian .................................................................... 36

Gambar 5.1 Grafik Distribusi Kasus Adeno KKR.................................. 39

Gambar 5.2 Ekspresi HER-2/neu negatif (-)…………………………. 48

Gambar 5.3 Ekspresi HER-2/neu positif 1 (+1)………………………. 48



Gambar 6.1 Perbedaan Ekspresi HER-2/neu Diantara Beberapa Sel…. 59

10

DAFTAR TABEL

Tabel 2.1 Stadium Patologik KKR…….................................................. 15

Tabel 4.1 Perhitungan Besar Sampel Berdasarkan Prevalensi per

Variabel Penelitian ….……………………………………… 30

Tabel 4.2 Skor Ekspresi HER-2/neu …………………….…………….. 33

Tabel 5.1 Distribusi Kasus Berdasarkan Data Klinis Kelompok Umur... 39

Tabel 5.2 Distribusi Kasus Berdasarkan Data Klinis Jenis Kelamin……. 40

Tabel 5.3 Distribusi Kasus dan Analisis Chi Square Berdasarkan

Derajat Diferensiasi Tumor dan Ekspresi HER-2/neu………… 41


Kedalaman Invasi dan Ekspresi HER-2/neu…………..……… 43


Metastasis KGB Regional dan Ekspresi HER-2/neu…..……… 44

Tabel 5.6 Hubungan Korelasi Antar Variabel dengan

Uji Korelasi Spearman…………………………………………. 46

Tabel 5.7 Tabel Uji Regresi Logistik…………………………………….. 47

11

DAFTAR SINGKATAN

APC = adenomatous polyposis coli

CIMP = CpG island methylator phenotype

EGFR = epidermal growth factor receptor

FAP = familial adenomatous polyposis

HER-2/neu = human epidermal growth factor receptor

HNPCC = hereditary non polyposis colon cancer

IAP = inhibitor of apoptotic

IBD = inflammatory bowel disease

KKR = karsinoma kolorektal

KGB =kelenjar getah bening

MSI = microsatellite instability

NOS = no otherwise specify

TNF = tumor necrosis factor

VEGF = vascular endothelial growth factor

12

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1 Tekhnik pulasan HER-2/neu……………………………….. 67

Lampiran 2 Rekapitulasi pasien penelitian………………………………69

Lampiran 3 Analisa Deskriptif Umur dan Jenis Kelamin……………… 71

Lampiran 4 Analisis Derajat Diferensiasi dengan HER-2/neu………….. 72

Lampiran 5 Analisis Kedalaman Invasi dengan HER-2/neu………….. 73

Lampiran 6 Analisis Metastasis dengan HER-2/neu………………….. 74

Lampiran 7 Analisis uji Spearman dan Regresi Logistik……………… 75

Lampiran 8 Keterangan Kelaikan Etik (Ethical Clearance)……………. 76

Lampiran 9 Surat Ijin Komisi Etik Penelitian Fakultas Kedokteran

Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar……………. 77

OVEREKSPRESI HER-2/neu BERHUBUNGAN POSITIF … Awal.pdf · 1.1 Latar Belakang ... HNPCC =...

Documents

Transcript of OVEREKSPRESI HER-2/neu BERHUBUNGAN POSITIF … Awal.pdf · 1.1 Latar Belakang ... HNPCC =...