BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar belakang Pola makan masyarakat secara global telah berubah seiring dengan perkembangan zaman yang menyebabkan majunya teknologi pengolahan makanan. Perubahan ini membawa dampak meningkatnya kecenderungan untuk mengkonsumsi makanan berkolesterol tinggi yang dapat menyebabkan timbulnya gangguan metabolisme lemak. Masalah metabolisme lemak yang sering menjadi pembicaraan umum adalah kolesterol. Makanan yang kaya akan kolesterol dan asam lemak jenuh dapat menekan pembentukan reseptor LDL, sehingga meningkatkan kolesterol di dalam darah. Hiperkolesterolemia dapat terjadi jika kadar LDL-kolesterol di plasma tinggi sehingga kolesterol menumpuk pada berbagai jaringan dan dapat meningkatkan resiko aterosklerosis, yaitu penyumbatan pembuluh darah arteri akibat penumpukan lipid pada dinding aorta. Jika aterosklerosis terjadi pada pembuluh darah aorta yang mensuplai O2 ke jantung, maka dapat menyebabkan penyakit jantung koroner. Lovastatin merupakan salah satu obat penurun kolesterol golongan statin. Lovastatin sebagai agen hipokolesterolemik mampu menurunkan kadar serum kolesteroldalam darah. Lovastatin sangat efektif untuk mengobati hiperkolesterolemia karena merupakan inhibitor kompetitif dari 3-hidroksi-3metilglutaril-koenzim-A (HMG-KoA) reduktase. Lovastatin merupakan agen penurun kolesterol yang terdapat pada jamur tiram dengan rumus umum C24H36O5. Lovastatin juga sudah di produksi sebagai obat dalam bidang farmasi dengan cara fermentasi. Kandungan lovastatin pada jamur tiram cukup banyak dan jamur tiram juga mudah diperoleh maka jamur tiram ini dapat di manfaatkan untuk penurun kolesterol dalam tubuh. Kolesterol dapat

1

menimbulkan berbagai penyakit yang berbahaya, maka sebaiknya kita cegah kadar kolesterol yang tinggi. Berdasarkan hal diatas maka penulis tertarik untuk membahas masalah ini dengan mengangkat judul Lovastatin pada jamur tiram menghambat sintesis kolesterol. 1.2 Batasan Masalah Dalam makalah ini pembahasan hanya dibatasi pada mekanisme reaksi sintesis kolesterol dan reaksi lovastatin dalam menghambat kerja enzim HMG KoA reduktase pada sintesis kolesterol.

1.3 Rumusan Masalah Rumusan masalah pada makalah ini adalah bagaimana mekanisme reaksi lovastatin yang terkandung pada jamur tiram menghambat kerja enzim HMG KoA reduktase dalam sintesis kolesterol.

1.4 Tujuan Tujuan dari pembahasan makalah ini adalah untuk mengetahui fungsi lovastatin dalam mencegah sintesis kolesterol sehingga dapat menurunkan kadar kolesterol dalam tubuh.

1.5 Manfaat Manfaat makalah ini adalah dapat memberikan informasi kepada pembaca mengenai manfaat lovastatin dalam mencegah sintesis kolesterolsehingga pembaca mengetahui cara mencegah kadar kolesterol yang tinggi dalam tubuh. Manfaat yang lainnya adalah sebagai tambahan pengetahuan pembaca dan penulis. bagi

2

BAB II

KAJIAN TEORI

2.1. Kolesterol 2.1.1. Pengertian kolesterol Kolesterol merupakan salah satu komponen lemak yang sangat dibutuhkan oleh tubuh kita terutama untuk membentuk membran dalam tubuh. 80 % kolesterol dihasilkan dari dalam tubuh (organ hati) dan 20 % sisanya dari luar tubuh (zat makanan). Hati adalah organ yang memproduksi kolesterol. 2.1.2. Struktur kolesterol

Struktur kolesterol Kolesterol mengandung 27 atom karbon. 2.1.3. Sumber kolesterol Kolesterol diproduksi di dalam hati sekitar 1gr/hari kemudian akan beredar didalam darah.Menurut Wirahadikusumah(1985:164) biosintesis kolesterol yang paling giat berlangsung adalah didalam jaringan hati, kemudian kulit, kelenjar anak ginjal, dan kelenjar kelamin sedangkan dalam jaringan lemak, otot, urat nadi, dan otak dewasa, kegiatan sintesis berada pada tingkat yang rendah. Selain diproduksi sendiri dari tubuh, tubuh juga mendapatkan kolesterol dari makanan yang kita konsumsi sehari-hari, terutama dari kuning telur, kerang-kerangan

3

seperti udang, kepiting, jeroan (usus, babat, hati, limpa, otak, ginjal, dan jantung) serta makanan yang berasal dari susu (mentega, keju). 2.1.4. sintesis kolesterol Asetil KoA merupakan prazat utama dalam biosintesis kolesterol. Tahap tahap pertama proses sintesisnya merupakan penggiatan senyawa-antara melalui pengikatannya dengan molekul asetil-koenzim-A. Dilanjutkan dengan tahap reaksi yang menggunakan gugus fosfat dari ATP sebagai gugus pengaktif molekul antara. Tahap reaksi jalur biosintesis kolesterol dibagi menjadi tiga bagian : 1. Pembentukan asam mevalonat dari asetil KoA, 2. Pembentukan skualin dari asam mevalonat, 3. Pembentukan kolesterol dari skualin. ( Stryer, Lubert.1996:692-695)

2.1.5. Manfaat kolesterol Kolesterol berfungsi bagi tubuh manusia. Dalam berbagai proses metabolisme tubuh kolesterol juga mengambil peran penting, diantaranya: Kolesterol ikut berperan sebagai pembentuk membran sel. Dibutuhkan untuk bahan dasar pembentukan hormon-hormon steroid. Membuat asam empedu untuk proses emulsi lemak. Dibutuhkan untuk membuat vitamin D dan juga berperan sebagai bahan untuk membuat hormon - hormon sex dan kortikosteroid. Page, david S .(1985 : 208) mengatakan bahwa Kolesterol merupakan steroida penting, bukan saja karena merupakan komponen membran tetapi juga karena merupakan pelopor biosintetik umum untuk steroida lain termasuk hormon

4

steroida dan garam empedu. Kolesterol berlimpah dalam otak dan jaringan saraf lainnya, dengan mencerminkan pentingnya fungsi membran didalam jaringanjaringan ini.

2.1.6. Pengangkutan kolesterol Kolesterol adalah turunan lemak yang beredar dalam tubuh, yang memang diperlukan tubuh, tetapi dalam jumlah sedikit. Karena tidak larut dalam air, agar bisa diangkut kolesterol harus bergabung dengan molekul lemak dan protein sehingga gabungan ini dinamakan lipoprotein, yang kepadatannya berbeda-beda sesuai komposisi dan kekompakan kandungannya yang terdiri dari kolesterol, trigliserida dan protein sehingga dikenal adanya kolesterol berkepadatan rendah (LDL / low density lipoprotein), dan kolesterol berkepadatan tinggi (HDL / high density lipoprotein). LDL dikenal sebagai kolesterol jahat, karena setelah beredar dalam tubuh mengangkut 60-80 % kolesterol yang diperlukan tubuh, LDL akan diserap sel-sel tubuh sebagai bahan pembuat hormon dan sel-sel tubuh. Karena tidak semua LDL digunakan, maka sisanya terbuang dan tetap mengalir dalam darah, yang karena sifat kepadatan/densitinya rendah, kemudian menumpuk dan menempel didinding pembuluh darah, dan menjadikan pembuluh darah tersebut menyempit, sehingga mengurangi volume darah yang mengalir membawa nutrisi maupun oksigen keseluruh jaringan tubuh. Ester kolesterol di transpor oleh beberapa jenis partikel lipoprotein, yang semuanya mmpunyai struktur tertentu. Kolesterol yang ditranspor terdapat dalam inti nonpolar. Kelarutan partikel ini dalam air dibuat oleh selapis permukaan lipid amfipatik (kolesterol) dengan posisi gugus polarnya terletak di luar. Sejumlah protein, yang dinamakan apolipoprotein, terikat pada permukaan atau terintegrasi dalam partikel. Terdapat empat kelas utama partikel lipoprotein yaitu : Kilomikron mentranspor lipid (asam lemak bebas, kolesterol dan Bmonogliserida) dari makanan yang di absorpsi dari usus ke hati dan

5

jaringan perifer. Selama kilomikron beredar, ester kolesterol dipindahkan ke intinya dari HDL. VLDL (very low density lipoprotein) membawa ester koesterol hati ke jaringan perifer. VLDL di sekresi oleh hati. Fungsinya membawa ester kolesterol melalui lipoprotein lipase dan sebagian besar sisanya diubah menjadi LDL. LDL (low density lipoprotein) merupakan partikel lipoprotein utama pembawa kolesterol dalam sirkulasi, mengirimkan kolesterol dari hati ke sel-sel perifer. HDL (high density lipoprotein) membentuk sekelompok partikel heterogen yang berperan pada proses yang dinamakan transpor sentripetal kolesterol. Pada proses ini, HDL mentranspor kolesterol yang berlebihan menjauhi jaringan perifer. (Colby, Diane S.1988 :140) HDL yang terdiri dari protein dan sedikit lemak, dikenal sebagai kolesterol baik, karena fungsinya dapat menghancurkan kelebihan LDL yang beredar, memperbaiki kerusakan yang ditimbulkannya, termasuk merontokkan LDL yang menempel didinding pembuluh darah. 2.1.7. Kadar Kolesterol Normal Dalam Tubuh Pria : < 200 (mg/dl) : < 150 (mg/dl) : > 55 (mg/dl) : < 150 (mg/dl) : 6.1 8.2 (gr %)

Kolesterol total Trigliserida HDL Kolesterol LDL kolesterol Protein total

6

Wanita : < 200 (mg/dl) : < 150 (mg/dl) : > 65 (mg/dl) : < 150 (mg/dl) : 6.1 8.2 (gr %)

Kolesterol total Trigliserida HDL Kolesterol LDL kolesterol Protein total

Sebagai pedoman aman terhadap resiko penyakit penyempitan pembuluh darah diatas, maka rasio perbandingan yang baik, antara HDL dan LDL agar tidak kurang dari 1 (HDL) : 3 (LDL). 2.2. Hiperkolesterolemia 2.2.1. Pengertian hiperkolesterolemia Hiperkolesterolemia adalah suatu keadaan dimana jumlah kolesterol dalam tubuh melebihi kadar kolesterol yang seharusnya terdapat dalam tubuh.Kadar kolesterol normal adalah kira-kira 1,7 g/liter darah. Jika kadar kolesterol melebihi kadar tersebut kemungkinan akan mengakibatkan timbulnya berbagai penyakit. 2.2.2 Bahaya hiperkolesterolemia Sebenarnya tubuh manusia sudah bisa menghasilkan kolesterol sendiri, namun karena kita sering mengkonsumsi makan-makanan yang mengandung lemak sehingga menyebabkan seseorang kadar lemak dalam tubuhnya sangat berlebih.Salah satu penyakit yang disebabkan oleh kadar kolesterol yang tinggi adalah aterosklerosis atau pengerasan dari urat-urat nadi. penyakit ini disebabkan oleh kadar kolesterol yang berlebihan dalam darah Jika kadar kolesterol dalam darah melebihi nilai kadar normal, yaitu diatas 1,7 g/liter darah maka dapat menyebabkan pengerasan pembuluh nadi (aterosklerosis), bahkan bisa menyebabkan kematian. Hal itu bisa terjadi karena

7

kolesterol yang berlebih akan membentuk bekuan dan plak yang akan menyumbat arteri dan akhirnya memutuskan aliran darah ke jantung. Penyakit yang disebabkan kolesterol adalah aterosklerosis (penyempitan pembuluh darah), penyakit jantung koroner, stroke, tekanan darah tinggi. (Page, david S .1985 : 209) Gambar 1.a. penimbunan kolesterol dalam pembuluh darah

Gambar 1.b. pembuluh darah yang robek oleh kolesterol yang mengeras

Wikipedia.com

8

2.3. Lovastatin 2.3.1. Pengertian Lovastatin Lovastatin adalah senyawa nonpolar. Berdasarkan strukturnya lovastatin memiliki satu bentuk cincin lakton yang sewaktu-waktu dapat terhidrolisis jika bereaksi dengan asam. Selain itu lovastatin juga memiliki bentuk ester dan mempunyai ikatan yang terkonjugasi.

2.3.2. Struktur lovastatin Gambar 2.a. struktur lovastatin

Wikipedia.com 2.3.3. Sumber lovastatin Beberapa fungi mengandung snyawa lovastatin, diantaranya dari kelas Basidiomycetes dan Deuteromycetes yang mampu memproduksi lovastatin seperti Aspergillus, Penicillium, Pleurotus dan Trichoderma.Memperoleh lovastatin dapat dilakukan dengan cara mengonsumsi jamur tiram secara langsung. Mengonsumsi jamur tiram dapat dilakukan dengan cara memasak jamur tiram dengan cara tertentu, misalnya sayur, tumis, oseng, dan sebagainya. Selain mengonsumsi jamur tiram secara langsung, dapat juga mengonsumsi lovastatin yang telah di

9

sintesis, karena para ahli telah menemukan cara mensintesis lovastatin dari jamur tiram. (http:///C:lovastatin/jamurtiram.html) Pleurotus ostreatus merupakan salah satu jamur poliketida sintetase yang diharapkan dapat menghasilkan salah satu metabolit sekunder poliketida, yaitu: Lovastatin. Proses pembentukan metabolit sekunder tersebut dapat dilakukan dengan menggunakan cara fermentasi cair. Di dalam suatu proses fermentasi, umumnya terjadi pembentukan metabolit sekunder yang lebih dari satu. Sehingga untuk menarik satu produk spesifik diantara metabolit- Kedua fasa dipisahkan secara mekanis dan metabolit tersebut, diperlukan pemilihan pelarut yang porsi barn fasa I ditambahkan, lalu sistem tepat dan teknik ekstraksi yang efektif. Sebagian besar lovastatin yang dijual secara komersial di masyarakat umumnya merupakan lovastatin sintetis. Lovastatin hasil fermentasi yang berasal dari jamur tiram telah diperdagangkan, misalnya : Mevacor, Altocor, Altoprev. Obat ini bisa di konsumsi sesuai kadar tertentu dan sebaiknya dengan petunjuk dokter. 2.3.4. Manfaat lovastatin Lovastatin dapat menurunkan biosintesis kolesterol dengan cara

menghambat secara kompetitif enzim HMG-KoA reduktase. Enzim ini merupakan enzim yang mengkatalisis konversi HMG-KoA menjadi mevalonat, suatu prekursor sterol, termasuk kolesterol. Efek tersebut dapat meningkatkan katabolisme fraksional LDL maupun ekstraksi prekursor LDL oleh hati, sehingga mengurangi simpanan LDL plasma. 2.4. Jamur tiram 2.4.1. Kararakteristik Jamur tiram Jamur tiram (Pleurotus ostreatus) adalah jamur pangan dari kelompok Basidiomycota dan termasuk kelas Homobasidiomycetes dengan ciri-ciri umum tubuh buah berwarna putih hingga krem dan tudungnya berbentuk setengah lingkaran mirip cangkang tiram dengan bagian tengah agak cekung. Jamur tiram

10

masih satu kerabat dengan Pleurotus eryngii dan sering dikenal dengan sebutan King Oyster Mushroom. Salah satu sumber ditemukannya lovastatin adalah jamur tiram. Jamur tiram bahasa Inggrisnya oyster mushroom adalah tanaman saprofitik (saprophytic) yaitu bisa tumbuh di bahan organik yang mati. Oleh karena itu bisa tumbuh di hampir semua limbah organik. Jamur tiram bisa tumbuh di kayu glondongan, serbuk kayu gergaji, jerami, katun bekas, juga bisa tumbuh di limbah industri makanan dan industri pertanian. Gambar 2.b. jamur tiram yang hidup pada kayu yang mati.

Gambar 2.c. jamur tiram yang dibudidayakan

(Wikipedia.com).

11

2.4.2.Klasifikasi jamur tiram Klasifikasi jamur tiram Kerajaan: Fungi Filum: Kelas: Ordo: Famili: Genus: Basidiomycota Homobasidiomycetes Agaricales Tricholomataceae Pleurotus

Spesies: Pleurotus ostreatus Tubuh buah jamur tiram memiliki tangkai yang tumbuh menyamping (bahasa Latin: pleurotus) dan bentuknya seperti tiram (ostreatus) sehingga jamur tiram mempunyai nama binomial Pleurotus ostreatus. (Wikipedia.com) 2.4.3. Kandungan gizi jamur tiram Jamur tiram memiliki banyak kandungan gizi dan obat. Zat gizi yang terdapat pada jamur tiram adalah Jamur ini memiliki kandungan nutrisi seperti vitamin, fosfor, besi, kalsium, karbohidrat, dan protein. Kandungan obat pada jamur tiram adalah lovastatin. Jamur tiram merupakan sumber lovastatin yang alami, 100 gr jamur tiram (kering) mengandung 2,8% lovastatin. Komposisi dan kandungan nutrisi setiap 100 gram jamur tiram adalah 367 kalori, 10,5-30,4 % protein, 56,6 % karbohidrat, 1,7-2,2 % lemak, 0.20 mg thiamin, 4.74.9 mg riboflavin, 77,2 mg niacin, dan 314.0 mg kalsium. (http://e-rara4mystudy.blogspot.com/2010/10/jamur-tiram-sebagai-penggantidaging.html)

12

BAB III

PEMBAHASAN

Jamur tiram yang biasanya tumbuh pada kayu-kayu yang telah mati ternyata mempunyai banyak manfaat bagi kesehatan kita. Salah satu manfaat jamur tiram adalah sebagai penurun kolesterol karena mengandung senyawa lovastatin yang dapat menghambat kerja enzim pembentuk kolesterol yaitu HMG KoA reduktase. Selain sebagai penurun kolesterol, jamur tiram yang dikenal dengan bahasa latinnyaPleurotus ostreatus juga memiliki manfaat sebagai pencegah kanker, mengandung zat gizi yang banyak dan sebagainya. Lovastatin yang terkandung dalam jamur tiram sangat bermanfaat untuk mencegah terbentuknya kolesterol. Gambar3.a perbedaan pembuluh nadi yang biasa dengan yang mengandung banyak kolesterol

Molekul kolesterol dibentuk melalui serangkaian reaksi yang melibatkan sejumlah enzim. Salah satunya adalah enzim HMG-KoA reduktase yang terlibat pada tahap awal. Enzim ini memiliki substrat alami yaitu HMG KoA. Substrat ini bersifat reversibel, yakni dapat berubah menjadi senyawa asalnya kembali jika tidak di katalis oleh enzim. Dengan demikian, apabila enzim HMG KoA reduktase sedang di inhibisi oleh suatu molekul obat, tidak terjadi penumpukan substrat HMG KoA pada liver (hati), yang mungkin beracun bagi tubuh. Atas13

dasar tersebut, maka enzim HMG KoA reduktase dipilih sebagai target inhibisi untuk mencegah pembentukan kolesterol diantara enzim-enzim yang lain. Untuk menginhibisi enzim HMG KoA reduktase maka dibutuhkan suatu molekul obat yang strkturnya mirip dengan molekul HMG KoA, sehingga dapat menempati pusat aktif enzim itu. Tetapi molekul itu harus tidak dapat di katalisasi oleh enzim. Senyawa ini mirip HMG KoA yang aktif yang ditemukan pada jamur tiram.Pada makalah ini dibahas inhibitor yang dapat menghambat kerja enzim HMG KoA reduktase yitu lovastatin. Lovastatin adalah obat golongan statin. Lovastatin dapat menurunkan kadar LDL-kolesterol sebesar 25-40 % dan jumlah yang terserap pada usus sekitar 30%.kolesterol. Lovastatin adalah suatu pro-drug, di dalam tubuh akan terhidrolisis menghasilkan senyawa yang dapat bekerja dengan cara penghambatan bersaing dengan HMG KoA reduktase, enzim yang mengkatalis perubahan HMG KoA menjadi mevalonat. Hambatan enzim ini meningkatkan densitas reseptor LDL dalam sel hati sehingga terjadi penurunan LDL-kolesterol. Proses sintesis Kolesterol dimulai dari asetil KoA. Asetil KoA ini kemudian membentuk mevalonat yaitu suatu asam yang mengandung 6 atom C. Mevalonat ini kemudian mengalami dekarboksilasi untuk membentuk zat antara yaitu C5 (isopren). Zat antara isopren yang telah mengalami aktivasi adalah isopentenil pirofosfat, yang terbentuk dari dekarboksilasi suatu derivat dari mevalonat. Isopentenil pirofosfat ini dibentuk dari asetil KoA. Reaksinya dimulai oleh 3hidroksi-3-metilglutaril KoA (3-HMG KoA) dari asetil KoA dan asetoasetil KoA.. Selain itu 3-hidroksi-3-metilglutaril KoA dapat juga mengalami reduksi menjadi mevalonat. 3-HMG KoA terdapat di sitosol maupun mitokondria sel hati.Sintesis mevalonat merupakan langkah yang menentukan pada pembentukan kolesterol. Enzim 3-HMG KoA reduktase merupakan enzim yang mengkatalis reaksi sintesis kolesterol.

14

10

. Enzim HMG KoA reduktase ini bersifat bipartit, terdapat didalam sitosol untuk melakukan reaksi katalis. Jika berada di membran, enzim ini berperan dalammendeteksi kadar derivat-derivat mevalonat. Apabila Kadar senyawasenyawa itu tinggi, enzim HMG KoA reduktase akan lebih cepat mengalami pemecahan. Jika kerja enzim HMG KoA reduktase ini dihambat oleh Lovastatin, maka 3-hidroksi-3-metilglutaril KoA dapat dipecah menjadi asetil KoA dan asetoasetat kembali sehingga mevalonat tidak akan terbentuk dan kolesterol juga tidak akan terbentuk.

15

16

BAB IV

PENUTUP

4.1 Kesimpulan Kolesterol memiliki banyak manfaat bagi tubuh, diantaranya berperan sebagai pembentuk membran sel, dibutuhkan untuk bahan dasar pembentukan hormon-hormon steroid dan membuat asam empedu untuk proses emulsi lemak. Selain itu kolesterol juga bisa bersifat merugikan jika kadarnya dalam tubuh diatas kadar normal. Kolesterol LDL merupakan jenis kolesterol yang berbahaya sehingga sering disebut juga sebagai kolesterol jahat. Tingginya kadar LDL menyebabkan pengendapan kolesterol dalam arteri. Protein utama yang membentuk LDL adalah Apo-B (apolipoprotein-B). Kelebihan kolesterol yang terbentuk akan diangkut kembali oleh lipoprotein yang disebut HDL untuk dibawa kembali ke hati yang selanjutnya akan diuraikan lalu dibuang ke dalam kandung empedu sebagai asam (cairan) empedu. LDL mengandung lebih banyak lemak daripada HDL sehingga ia akan mengambang didalam darah. Protein utama yang membentuk HDL adalah Apo-A (apolipoprotein-A). Jika pembuluh darah tersumbat oleh timbunan lemak tersebut, maka dampak lebih jauhnya diantaranya adalah stroke, serangan jantung, dan lainnya yang mengarah fatal kepada tubuh manusia. Oleh karena itu, salah satu cara yang dapat menghambat sintesis kolesterol adalah senyawa lovastatin yang dapat menghambat kerja enzim HMG KoA reduktase yang merupakan enzim pembantu dalam sintesis kolesterol. Sehingga jika kerja enzim ini terganggu maka reaksi pembentukan kolesterol pada mevalonat tidak akan berlangsung. Salah satu sumber lovastatin adalah jamur tiram yang habitatnya banyak kita temui pada kayu-kayu yang telah mati.

17

4.2 Saran Makalah ini sekiranya dapat memberikan informasi tentang manfaat lovastatin pada jamur tiram terhadap kolesterol. Berdasarkan studi literature yang telah dilakukan dan kesimpulan yang telah dikemukakan diatas, maka disarankan untuk dapat dilakukan penelitian lebih lanjut berhubungan dengan topik ini.

18

19

DAFTAR PUSTAKA

Colby, Diane S.1988.Ringkasan Biokimia Harper.Jakarta: EGC Fessenden dan Fessenden. 1982. Kimia Organik Jilid 2. Jakarta : Erlangga Page, david S .1985.Biokimia. Jakarta: Erlangga Styrer, Lubert.1996.Biokimia.Jakarta: EG Hanafi,Muhammad.2004.Jurnal pengembangan lovastatin sebagai antikolesterol. Diakses 2 Maret 2012. (http://en.wikipedia.org/wiki/Lovastatin.html, diaksestanggal2Maret2012 (http://e-rara4mystudy.blogspot.com/2010/10/jamur-tiram-sebagai-penggantidaging.html), diakses tanggal 20 Maret 2012 (http:///C:lovastatin/jamurtiram.html), diakses tanggal 20 Maret 2012 http://wikipedia.com, diakses 20 maret 2012http://www.mirbrokers.com/data/Newsletter%2070%20Edisi%201%20%20Asam%20Urat%20310120111.pdf

20