Penggunaan antibiotik untuk pengobatan kelahiran prematur dan pencegahan morbiditas neonatal : meta analisis.

Carolyn E. Hutzal, MD; Elaine M. Boyle, MD; Sara L. Kenyon, MA; Jennifer V. Nash, BHSc;Stephanie Winsor, MD; David J. Taylor, MD; Haresh Kirpalani, BM, MSc

Dari the Departments of Pediatrics (Drs Hutzal, Boyle, and Kirpalani and Ms Nash), Obstetrics and Gynecology (Dr Winsor), and Clinical Epidemiology and Biostatistics (Dr Kirpalani), Faculty of Health Sciences, McMaster University, Hamilton, ON, Canada; the Reproductive Sciences Section, Department of Cancer Studies and Molecular Medicine, University of Leicester, Leicester, United Kingdom (Ms Kenyon and Dr Taylor); and the Department of Neonatology, Children’s Hospital, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA (Dr Kirpalani). Presented at the 45th Annual Meeting of the European Society for Paediatric Research, Stockholm, Sweden, Sept. 18-21, 2004. Cite this article as: Hutzal CE, Boyle EM, Kenyon SL, et al. Use of antibiotics for the treatment of preterm parturition and prevention of neonatal morbidity: a metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2008;199:620.e1-620.e8. 0002-9378/free © 2008 Mosby, Inc. All rights reserved.

GAMBARAN

Terapi antibiotik untuk ketuban pecah sebelum waktunya pada preterm dengan

usia kehamilan 34 minggu atau kurang dapat mengurangi tingkat infeksi neonatal

dan perdarahan intraventricular, tetapi pada preterm dengan selaput ketuban yang

masih utuh tidak ada manfaat yang jelas.

LATAR BELAKANG DAN TUJUAN

Meskipun kemajuan besar dalam perawatan perinatal, kelahiran prematur tetap

merupakan faktor utama penyebab kematian perinatal dan penyebab utama

morbiditas neurologis pada kehidupan bayi. Bukti-bukti menunjukkan bahwa

infeksi intrauterin memberikan kontribusi sebagai faktor terjadinya kelahiran

prematur.

Manfaat dari menunda kelahiran merupakan keputusan yang paling baik pada

janin kurang dari 34 minggu. Bahkan memperpanjang kehamilan selama 48 jam

dengan pemberian kortikosteroid, dapat mengurangi penyakit pernafasan pada

neonatal dan meningkatkan harapan hidup.

Tujuan dari penelitian kami adalah untuk menentukan apakah pengobatan

antibiotik dalam 24 jam atau lebih dapat memperpanjang kehamilan dan

mengurangi morbiditas neonatal pada wanita kehamilan preterm (PTL) dengan

selaput ketuban utuh atau pada wanita kehamilan preterm dengan ketuban pecah

sebelum waktunya (PPROM) pada usia kehamilan 22-34 minggu, yang mewakili

subkelompok bayi yang berisiko tertinggi.

1

BAHAN DAN METODE

Kami melakukan pencarian literatur secara acak. Penelitian menggunakan uji coba

terkontrol plasebo acak yang dipublikasikan antara 1988 dan 2006, dengan tanpa

batasan bahasa. Didapatkan pencarian laporan konferensi (1995 untuk 2005).

Kriteria inklusi antara lain :

1. Wanita hamil 22-34 minggu kehamilan dengan PPROM (ketuban pecah

sebelum waktunya) atau PTL (selaput ketuban utuh),

2. Perbandingan secara acak terapi antibiotik dengan plasebo selama 24 jam atau

lebih dan

3. Data yang tersedia untuk fase laten.

Penelitian yang menggunakan steroid antenatal atau tokolitik tidak dieksklusi.

Hasil yang didapatkan dijadikan sebagai contoh. Dilakukan pemisahan

subkelompok PPROM (ketuban pecah sebelum waktunya) dan PTL (selaput

ketuban utuh). Hasil utama adalah fase laten.

Periode laten secara signifikan lebih panjang pada penelitian PPROM tetapi tidak pada PTL.

Hutzal. Antibiotics for preterm parturition and prevention of neonatal morbidity. Am J Obstet Gynecol 2008.

2

HASIL

Dari 456 sample yang diambil, 416 gagal memenuhi kriteria inklusi. Sembilan

belas kasus termasuk bayi yang lahir dengan usia kehamilan lebih dari 34 minggu,

dan penulis tidak dapat memberikan data secara terpisah untuk bayi yang relevan.

Dari 21 sampel yang tersisa : 9 sampel PPROM, 10 sampel PTL, dan 2 pada

keduanya.

Untuk PPROM, 11 penelitian dilaporkan rata-rata fase laten sebagai hasil utama.

Karena pada penelitian digunakan pengukuran fase laten yang berbeda, kami

melakukan subanalisis terpisah untuk rata-rata fase laten, kelahiran dalam 48 jam

dan kelahiran dalam 7 hari. Ada perpanjangan waktu kelahiran yang signifikan

dengan penggunaan antibiotik pada PPROM dari semua 3 pengukuran fase laten

(Gambar). Tujuh penelitian klinis melaporkan kasus korioamnionitis (CA), yang

berkurang secara signifikan pada wanita yang mengkonsumsi antibiotik. Secara

histologis ada kecendrungan penurunan kasus korioamnionitis (CA) pada

kelompok perlakuan.

Antibiotik maternal tidak mengurangi kematian neonatal, seperti yang dilaporkan

dalam 9 penelitian pada PPROM. Sepuluh penelitian melaporkan terjadinya

sindrom gangguan pernafasan (RDS) atau penyakit membran hialin (HMD),

dengan tidak ada perbedaan antar kelompok. Pada 3 penelitian, secara statistika

tidak ada perbedaan yang signifikan terlihat pada nilai bronkopulmonalis displasia

(BPD). Sembilan penelitian PPROM melaporkan pada semua kasus perdarahan

intraventrikuler (IVH) secara statistika diperoleh penurunan yang signifikan di

setiap kasus intraventrikuler pada bayi yang ibunya diberikan antibiotik.

Satu penelitian melaporkan periventricular leukomalacia (PVL) pada bayi dari ibu

yang memiliki riwayat PPROM (ketuban pecah sebelum waktunya). Tidak ada

perbedaan yang terlihat antara perlakuan kelompok. Sepsis neonatorum dijelaskan

secara kultur yang telah dilaporkan dalam 5 penelitian PPROM. Kecenderungan

infeksi berkurang terlihat pada bayi yang ibunya menerima antibiotik. Secara

klinis kasus infeksi neonatal telah dilaporkan dalam 9 penelitian PPROM.

Pengobatan ibu dengan menggunakan antibiotik dikaitkan dengan penurunan

infeksi neonatal.

3

Dalam 8 penelitian PPROM melaporkan adanya necrotizing enterocolitis (NEC),

tidak ada perbedaan antara kelompok yang telah diamati. Lima penelitian

melaporkan lama perawatan. Pengobatan pada wanita dengan antibiotik tidak

dikaitkan dengan penurunan lama rawat inap untuk neonatus yang ibunya

memiliki riwayat PPROM.

Wanita dengan PTL tidak menunjukkan kemajuan yang signifikan dalam setiap

pengukuran pada perpanjangan kehamilan bagi perempuan yang diberikan

antibiotik (Gambar). Mengenai hasil sekunder, dalam 5 percobaan dengan

korioamnionitis (CA), kecenderungan penurunan korioamnionitis (CA) tercatat

dengan pengobatan antibiotik dalam penelitian menggunakan definisi klinis. Pada

2 penelitian secara histologi, perbedaan paralel yang signifikan ditemukan.

Kematian dilaporkan pada 9 penelitian dari PTL, dengan tidak ada perbedaan

yang signifikan antara kelompok.

Delapan penelitian kasus PTL dilaporkan menyebabkan RDS atau HMD. Tidak

ada perbedaan yang signifikan antara kelompok. Satu penelitian melaporkan

bahwa BPD merupakan hasil dari PTL. Kedua definisi yang diterima tidak

signifikan secara statistika, apakah ketergantungan oksigen diperiksa pada

kehamilan 36 minggu atau pada 28 hari postnatal.

Enam penelitian PTL meliputi beberapa tingkat IVH. Tidak ada perbedaan yang

terlihat antara kelompok yang diacak. Dua penelitian diperiksa subkelompok

dengan IVH parah (kelas III dan IV) yang mana tidak ada perbedaan.

Satu studi dari PTL termasuk PVL sebagai hasilnya. Tidak ada perbedaan yang

terlihat diantara kelompok perlakuan. Mengenai infeksi neonatal, kultur-positif

infeksi dilaporkan dalam 2 studi PTL; tidak ada penurunan infeksi neonatal

dengan terapi antibiotik. Secara klinis sepsis neonatorum dilaporkan dalam 9

penelitian PTL. Analisis menunjukkan pengurangan secara signifikan infeksi bayi

dari wanita yang menerima antibiotik, meskipun heterogenitas signifikan terlihat

diantara penelitian. Pada 5 penelitian PTL yang termasuk necrotizing enterocolitis

sebagai hasil, tidak ada perbedaan yang signifikan terlihat pada tingkat NEC.

4

Empat studi melaporkan pada lamanya rawat inap neonatal. Antibiotik pada ibu

dikaitkan dengan pengurangan secara signifikan lama rawat di rumah sakit pada

kelompok PTL; namun, heterogenitas yang signifikan tampak diantara beberapa

studi.

Keuntungan potensial dari menunda kelahiran adalah kemampuan untuk

meningkatkan pematangan paru janin dengan pemberian kortikosteroid pada ibu.

Steroid diberikan kepada wanita dalam 1 penelitian (9%) dari PPROM dan 5

penelitian (42%) dari PTL. Dua studi tidak melaporkan penggunaan steroid.

Bias publikasi dievaluasi dengan menyalurkan plot dari 3 hasil fase laten. Semua

plot menunjukkan hasil yang simetris untuk PPROM dan PTL.

KOMENTAR

Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa bagi wanita dengan PPROM pada usia

kehamilan 34 minggu atau kurang, antibiotik bermanfaat untuk menunda

persalinan dan mengurangi CA, infeksi neonatal, dan IVH. Namun, untuk wanita

dengan PTL pada kehamilan 34 minggu atau kurang dengan kondisi membran

utuh, selain pengurangan diagnosis infeksi, bukti lainnya tidak cukup untuk

merekomendasikan pemberian antibiotik. Penelitian lebih spesifik untuk PTL,

seperti fibronektin janin, dapat meningkatkan hasil penggunaan antibiotik pada

pasien yang lebih tepat.

Temuan yang kami peroleh sesuai dengan meta analisis sebelumnya. Meskipun

tinjauan kami berisi nilai yang lebih sedikit dari total penelitian dan ibu-bayinya

dengan metode acak, termasuk kelompok sampel dengan sisa jumlah yang besar.

Anggapan dari tinjauan terbaru ini adalah bahwa dalam 24 jam dapat

memperbaiki status pernapasan, karena steroid dapat dipakai bersamaan. Namun

kami tidak menunjukkan efek menguntungkan antibiotik pada morbiditas

pernapasan untuk kelompok PPROM, meskipun hal ini terlihat dalam tinjauan

Cochrane oleh Kenyon dkk yang melibatkan bayi yang lebih matur.

Masa penelitian kami mencakup waktu yang penuh pengawasan manfaat terhadap

steroid antenatal untuk bayi prematur, sehingga diperhitungkan untuk variasi

5

dalam penggunaannya. Gabungan efek mungkin menurunkan manfaat dari

penggunaan kombinasi steroid antenatal dan antibiotik untuk PTL. Pemberian

steroid merupakan perawatan standar. Antibiotik antenatal mungkin memberikan

efek lebih besar pada ion paru-paru dan transportasi air pada kelompok ini dari

pada sistem surfaktan paru pada kehamilan prematur.

Hasil dari data kedua juga sama dengan meta analisis Cochrane. ditemukan

bahwa PPROM dan PTL, infeksinya relatif dapat meningkat. Namun, gambaran

untuk mengurangi CA secara histologis berkurang tampak pada PTL dan

PPROM, didukung oleh penurunan yang signifikan secara klinis CA pada kedua

kelompok.

Infeksi neonatal telah diperiksa dengan kriteria standar kultur positif infeksi dan

hasil secara diagnosis klinis infeksi. Untuk PPROM, keduanya berkurang, secara

klinis terdiagnosa infeksi melalui statistik yang signifikan. Sedangkan pada PTL,

ditemukan pengurangan infeksi yang tidak signifikan dari hasil kultur; penemuan

pengurangan secara klinis diagnosis infeksi tidak efektif yang disebabkan

heterogenitas.

Penurunan signifikan pada seluruh tingkat IVH pada bayi dari ibu dengan

PPROM tidak mengherankan, karena kelainan USG kepala dapat diketahui pada

usia kehamilan yang lebih awal. Namun, tidak ada penurunan yang signifikan

secara klinis jenis IVH atau PVL.

Manfaat relatif pemberian antibiotik yang berbeda pada PPROM dan PTL dan

dampaknya terhadap kolonisasi dan neonatal memerlukan evaluasi lebih lanjut.

Pengurangan insiden dalam beberapa aspek kecacatan neonatal pada kelompok

PPROM tidak menurunkan perawatan neonatal atau menurunkan angka kematian.

Sebaliknya, pengobatan selama PTL menunjukkan pengurangan yang signifikan

lama rawat inap bayi di rumah sakit sekalipun tidak ada efek menguntungkan

pada kecacatan neonatal, selain pengurangan diagnosis sepsis secara klinis. Hal

ini sulit menyimpulkan tentang kemungkinan hubungan antara 2 hasil. Namun,

data kami menunjukkan bahwa terapi antenatal dapat mengurangi tingkat

postnatal sepsis pada PPROM, tetapi hasilnya tidak sesuai pada PTL.

6

IMPLIKASI KLINIS

Persalinan dapat lebih lama dengan pengobatan antibiotik pada ketuban

pecah sebelum waktunya pada preterm (PPROM) tetapi tidak dalam

persalinan prematur (PTL).

Tingkat infeksi dan perdarahan intraventrikuler pada neonatus berkurang

dengan penggunaan antibiotik selama PPROM.

Penggunaan antibiotik pada PTL gagal menunjukkan peningkatan hasil pada

neonatal.

Perpanjangan persalinan prematur memungkinkan untuk memberikan steroid

antenatal, meskipun efek pemberian steroid bersamaan dengan antibiotik

pada PPROM dan PTL masih belum jelas.

7