1

ASPEK NEUROFISIOLOGI GANGGUAN DEPRESI

Dr. Ratna Indriawati, M Kes

Pendahuluan

Stres kronik juga dapat meningkatkan sintesis autoreseptor 5 HTIA di nukleus

rafe dorsalis yang selanjutnya menurunkan transmisi serotonin. Dalam keadaan stres

kronik, glukokortikoid akan meningkat dan cenderung meningkatkan fungsi

serotonin, Depresi merupakan salah satu gangguan psikiatrik yang lazim terdapat

dalam populasi. Insidensi depresi terdapat sekitar 5 % dari populasi. Hanya sepertiga

orang dengan gangguan depresi yang berobat, hal ini dikarenakan selain tidak

terdeteksi oleh petugas kesehatan juga dikarenakan gangguan ini dianggap suatu

defisiensi moral yang dirasa memalukan dan harus disembunyikan. Depresi

merupakan satu bentuk gangguan mood (gangguan afektif) dan lebih bersifat

sindrom, yang terdiri dari sekumpulan gejala. Kumpulan gejala depresi adalah 1.

gangguan vegetatif seperti tidur, nafsu makan, berat badan dan dorongan seksual; 2.

gambaran kognitif, seperti perhatian, toleransi terhadap frustrasi, memori, distorsi

negatif; 3. kontrol impuls misalnya pembunuhan, bunuh diri; 4. gambaran perilaku,

misalnya motivasi, perasaan senang, minat, kelelahan dan 5. gambaran fisik (somatik)

misalnya nyeri kepala, nyeri perut dan tegang otot. (1,2).

Beberapa faktor risiko terjadinya gangguan depresi berat diantaranya wanita

dua kali dibanding pria, usia awitan 20-40 tahun, riwayat keluarga positif depresi

berisiko 1,5 3 kali, status marital misalnya pasangan yang berpisah atau cerai,

wanita yang kawin , pria yang tidak kawin dan wanita post partum (1)

Pasien depresi yang tidak diobati memiliki konsekwensi biaya tersembunyi

(hidden cost), misalnya bunuh diri, kecelakaan fatal akibat gangguan konsentrasi,

kematian dikarenakan penyakit akibat penyalahgunaan alkohol, kehilangan pekerjaan,

gagal melanjutkan sekolah, penyalahgunaan obat, disharmoni keluarga, penurunan

produktivitas, kecelakaan akibat kerja dan sebagainya. (1)

Faktor biologik

Terjadinya gangguan depresi dapat diakibatkan oleh beberapa faktor ialah

faktor biologik, genetik, faktor psikososial dan faktor lingkungan. (3,4)

Beberapa studi faktor biologik melaporkan adanya kelainan metabolit amin

biogenik, misalnya 5 hydroxy indol acetic acid (5-HIAA), homovanilic acid (HVA)

2

dan 5-hydroxy-4-hydroxyphenyl-glycol (MHPG) dalam darah, urine dan cairan

serebrospinal pada pasien gangguan mood. Dari laporan data tersebut sangat

konsisten dengan hipotesis, bahwa gangguan mood berkaitan dengan disregulasi

heterogen amin biogenik. Di antara amin biogenik tersebut norepinefrin dan serotonin

merupakan neurotransmiter yang paling terlibat pada patofisiologi gangguan mood.

Tapi ada juga hipotesis yang mengatakan bahwa dopamin terlibat pada gangguan

tersebut. Selain amin biogenik, terdapat teori yang mengatakan keterlibatan regulasi

endokrin dan faktor-faktor neurokimiawi lainnya misalnya asetilkolin, gama amino

butyric acid (GABA), melatonin, glisin, histamin, tiroid, hormon adrenal dan

neuropeptid (3,4,5)

Norepinefrin

Diduga, bahwa sistem noradrenergik terlibat pada gangguan depresi. Hal ini

berdasarkan studi ilmu dasar yang mengkaitkan adanya down regulation reseptor

adrenergik dengan respon klinik terhadap antidepresan. Neuron noradrenergik

mempunyai badan sel (cell body) sebagian besar di batang otak yang disebut locus

ceruleus. Fungsi utama locus ceruleus adalah menentukan apakah perhatian bisa

terfokus pada lingkungan eksternal dan memantau lingkungan internal tubuh.

Norepinefrin dan locus ceruleus diduga memberi input penting pada kontrol sistem

saraf pusat, misalnya fungsi kognisi , mood, emosi, gerakan dan tekanan darah.

Malfungsi locus ceruleus diduga mendasari gangguan mood dan kognisi seperti

depresi, cemas, gangguan perhatian dan pemrosesan informasi. Sindroma defisiensi

norepinefrin secara teoritis ditandai dengan hendaya perhatian, gangguan konsentrasi,

gangguan working memory, gangguan pemrosesan informasi, retardasi psikomotor,

kelelahan, apatis dan penurunan libido. Gejala-gejala tersebut sering menyertai

depresi seperti juga menyertai gangguan perhatian, kognisi, skizofrenia dan

sebagainya (1,6). Bukti lain menunjukkan, bahwa pada depresi terjadi aktivasi

terhadap reseptor presinaptik 2 yang menyebabkan menurunnya pelepasan

norepinefrin. Peran norepinefrin ini didukung dengan efektifnya, paling tidak untuk

beberapa gejala, obat yang bekerja pada sistem norepinefrin misalnya venlafaxin (3)

Serotonin

Dengan makin maraknya SSRI (selective serotonin reuptake inhibitor) untuk

mengobati depresi, serotonin menjadi satu neurotransmiter penting berkaitan dengan

3

gangguan ini. Selain SSRI dan serotonergik antidepresan efektif, data lain

menunjukkan, bahwa serotonin terlibat dalam patofisiologi depresi. Kekurangan

serotonin dapat mempresipitasi depresi dan pasien dengan impulsivitas bunuh diri

memiliki kadar metabolit serotonin rendah (1,3).

Markas besar badan sel neuron serotonergik berada di batang otak pada area

yang dinamakan rafe nukleus. Dari rafe nukleus banyak terdapat proyeksi neuron ke

bagian lain otak dan di luar otak. Proyeksi ke korteks frontalis diduga penting dalam

pengaturan mood. Proyeksi ke basal ganglia berperan pada gerakan seperti obsesi dan

kompulsi. Proyeksi ke daerah limbik terlibat pada keadaan cemas dan panik. Proyeksi

ke hipotalamus mengatur selera serta perilaku makan. Neuron serotonergik di pusat

tidur batang otak mengatur tidur terutama tidur stadium 3 dan 4 (slow wave sleep).

Proyeksi serotonergik ke bawah ke medula spinalis diduga bertanggung jawab

terhadap refleks spinalis, bagian dari reseptor seksual seperti orgasme dan ejakulasi.

Terdapat zona pacuan di batang otak yang dapat memediasi muntah. Juga terdapat

reseptor perifer di sistem gastrointestinal yang mengatur fungsi gastrointestinal

misalnya gerakan usus. Defisiensi serotonin mengakibatkan satu sindrom yang

meliputi mood depresi, anxietas, panik, fobia, obsesi-kompulsi dan bulimia. (1)

Terdapat bukti, bahwa neurotransmisi serotonin sebagian dipengaruhi atau

dikontrol faktor genetik. Tonus serotonin berfluktuasi. Dalam keadaan stres akut

terjadi peningkatan serotonin sementara, dalam keadaan stres kronik menyebabkan

penurunan aktivitas serotonin dan penyimpanan serotonin. sehingga mempunyai efek

kompensasi yang bermakna. (1,6)

Dopamin

Meskipun kebanyakan teori terjadinya depresi melibatkan serotonin dan

norepinefrin, namun dopamin juga diduga mempunyai peran pada gangguan ini. Data

menunjukkan, bahwa dopamin menurun pada depresi sedangkan pada mania

meningkat. Obat-obat yang menurunkan kadar dopamin, misalnya reserpin dan

penyakit dengan penurunan dopamin, misalnya Parkinson, berkaitan dengan gejala

depresi. Sebaliknya obat-obat yang meningkatkan kadar dopamin, misalnya tirosin,

amfetamin mengurangi gejala depresi. Teori saat ini mengenai dopamin dan depresi

mengatakan bahwa lintasan dopamin mesolimbik mengalami disfungsi, dan reseptor

dopamin tipe D1 mengalami hipoaktif pada depresi. Penurunan aktivitas lintasan

4

mesolimbik dan mesokorteks pada depresi menggangu fungsi kognitif, motorik dan

hedonia (3,6)

Faktor neurokimiawi lain

Walaupun belum merupakan suatu kesimpulan, neurotransmiter asam amino

(terutama gamma-amino butyric acid GABA) dan peptida neuroaktif (terutama

vasopressin dan opiat endogen) dikatakan berperan dalam patofisiologi gangguan

mood. Beberapa peneliti berpendapat bahwa sistem second messenger seperti

adenylate cyclase, phosphotidylinositol dan kalsium dapat terlibat secara kausal.

Asam amino glutamat dan glisin, yang merupakan neurotransmiter eksitatori utama

dalam susunan saraf pusat terikat pada sisi yang berkaitan dengan N-methylD

aspartate (NMDA), dalam keadaan berlebihan mempunyai efek toksik. Hipokampus

memiliki banyak (konsentrasi tinggi) reseptor NMDA, sehingga dalam keadaan

dimana orang mengalami stres kronik akan terjadi efek neurokognitif, karena

dimediasi oleh hiperkortisolemia. Terdapat bukti juga, bahwa obat yang bekerja

antagonis terhadap NMDA reseptor memiliki efek anti depresan. (3)

Regulasi neuroendokrin

Salah satu organ penting dalam otak, yaitu hipotalamus merupakan pusat

regulasi aksis neuroendokrin. Ia memperoleh input neuronal yang melibatkan

neurotransmiter amin biogenik. Berbagai gangguan neuroendokrin telah dilaporkan

pada pasien-pasien gangguan mood , dan gangguan regulasi aksis neuroendokrin

dapat diakibatkan oleh fungsi abnormal neuron-neuron yang mengandung amin

biogenik. Aksis neuroendokrin utama yang terlibat di sini adalah aksis hormon

adrenal, tiroid dan hormon pertumbuhan. (3)

Aksis adrenal

Peran kortisol. Seperti sudah kita ketahui, teori lama mengatakan bahwa terdapat

hubungan antara hipersekresi kortisol dengan depresi. Sekitar 50 % penderita

depresi memiliki peningkatan kadar kortisol. Neuron dalam nukleus

paraventrikuler (PVN) hipotalamus melepaskan corticotropin releasing hormon

(CRH); hormon ini merangsang pelepasan adrenocorticotrophic hormon (ACTH)

dari hipofisis anterior. ACTH dilepas bersama dengan endorphin dan

lipotropin, dua peptida yang disintesis dari prekursor protein yang sama dengan

sintesisnya ACTH. ACTH merangsang pelepasan kortisol korteks adrenal.

5

Mekanisme balik kortisol bekerja dengan cara paling tidak melalui 2 mekanisme.

Mekanisme balik cepat : sensitif terhadap peningkatan kadar kortisol, bekerja

melalui reseptor kortisol hipokampus dan menurunkan pelepasan ACTH.

Mekanisme lambat : sensitif terhadap kadar stabil kortisol, mekanismenya diduga

lewat reseptor hipofisis dan adrenal. (3)

Aksis tiroid

Gangguan tiroid ditemukan pada sekitar 5 10 % pasien depresi. Implikasi

klinis dari kaitan ini adalah pentingnya penentuan status tiroid pada pasien

depresi. Sekitar sepertiga pasien gangguan depresi berat memperlihatkan

pelepasan lambat (tumpul) tirotropin (TSH) terhadap infus protirelin (suatu

thyrotropin releasing hormone). Tapi abnormalitas ini terdapat juga pada

gangguan psikiatrik lain, sehingga kemanfaatan diagnostiknya terbatas.(3)

Hormon pertumbuhan

Beberapa studi menunjukkan perbedaan statistik antara pasien depresi dengan

lainnya dalam hal pelepasan hormon pertumbuhan. Somatostatin menghambat

GABA, ACTH dan TSH. Kadar somatostatin lebih rendah pada cairan

serebrospinal orang depresi dibandingkan dengan orang skizofrenia atau orang

normal, dan kadarnya meningkat pada orang dengan mania. Pelepasan prolaktin

dari hipofisis dirangsang oleh serotonin dan dihambat oleh dopamin. Pada depresi

tidak ditemukan abnormalitas bermakna sekresi prolaktin. (3)

Abnormalitas tidur

Masalah tidur initial and terminal insomnia, sering terbangun, hipersomnia-

merupakan gejala klasik depresi. Telah lama diketahui, bahwa gambaran EEG tidur

orang depresi memperlihatkan abnormalitas, yang lazim adalah delayed sleep onset,

pemendekan latensi REM (rapid eyes movement) , periode REM pertama memanjang,

tidur delta abnormal. EEG tidur ini sering dipakai oleh para peneliti dalam asesmen

diagnostik pasien dengan gangguan mood (3)

Neurofisiologi

Gejala-gejala gangguan mood dan studi biologik menunjukkan, bahwa pada

gangguan mood terdapat gangguan pada sistem limbik, hipotalamus dan basal ganglia.

6

Orang yang mengalami gangguan neurologik basal ganglia dan sistem limbik

tampaknya mengalami gejala-gejala depresi. Sistem limbik dan basal ganglia

merupakan dua organ yang saling terkait erat. Sistem limbik mempunyai peran

penting pada munculnya emosi. Adanya disfungsi hipotalamus pada depresi

ditunjukkan dengan adanya perubahan tidur, napsu makan, perilaku seksual,

perubahan-perubahan endokrin dan immunologik. Gejala lain depresi, seperti postur

bungkuk, perlambatan motorik dan hendaya kognitif minor mirip dengan tanda orang

dengan gangguan basal ganglia, misalnya Parkinson. (3)

Hipotesis monoamin ekspresi gen

Walaupun teori defisiensi monoamin sudah begitu sering dikemukakan

berkaiatan terjadinya depresi, namun sebenarnya hingga sejauh ini belum ada bukti

yang jelas dan meyakinkan bahwa defisiensi monoamin bertanggung jawab terhadap

depresi, dalam arti tidak ada defisit monoamin yang nyata. Tidak ada bukti yang

benar-benar nyata, bahwa kelebihan atau defisiensi reseptor monoamin

mengakibatkan depresi. Sebaliknya berkembang bukti, bahwa walaupun kadar

monoamin dan reseptornya normal tapi sistem tersebut tidak berespon secara normal

misalnya penelitian terhadap reseptor monoaminergik dengan obat yang menstimulir

sistem ini akan mengakibatkan penurunan output hormon neuroendokrin, dan

menyebabkan perubahan defisit pada neuronal firing rates seperti diperlihatkan pada

positron emission tomography (PET). Pemikiran ini memunculkan suatu ide bahwa

depresi dapat merupakan defisiensi pseudomonoamin akibat defisiensi transduksi

sinyal dari neurotransmiter monoamin ke neuron post sinaptik dimana jumlah

neurotransmiter dan reseptornya normal. Apabila terdapat defisiensi proses molekuler

dimulai dari okupansi reseptor oleh neurotransmiter dapat menyebabkan defisiensi

respon seluler sehingga terjadi yang disebut defisiensi pseudomonoamin, misalnya

reseptor dan neurotransmiter normal tapi transduksi sinyal dari neurotransmiter ke

reseptornya kacau. (1).

Keadaan yang mirip mungkin terjadi dari hipotesis adanya problem peristiwa

molekuler distal dari reseptor. Sistem pembawa pesan ke dua (second messenger

system) yang mengakibatkan pembentukan faktor transkripsi intra seluler yang

mengatur gen dapat merupakan sisi defisiensi fungsi sistem monoamin. Ini merupakan

tantangan riset saat ini yang berbasis molekuler pada gangguan afektif. Hipotesis ini

mengatakan bahwa defisiensi secara molekuler terjadi pada monoamin yang berada

7

distal terhadap neuron monoamin dan reseptornya, meskipun tampak jumlah

monoamin dan reseptornya normal (1)

Satu kemungkinan mekanisme gangguan transduksi sinyal dari reseptor

monoamine adalah target gen bagi BDNF (brain derived neurotrophic factor). Secara

normal BDNF berfungsi mempertahankan kehidupan neuron otak. Dalam keadaan

stres, gen untuk BDNF tertekan mengakibatkan atrofi atau apoptosis neuron-neuron

hipokampus yang vulnerable bila BDNF mengalami kerusakan. Keadaan ini bisa

menyebabkan depresi dan konsekwensi terjadinya episode berulang, artinya bisa

muncul berkali-kali episode berulang dan kurang responsif terhadap pengobatan.

Kemungkinan turunnya jumlah neuron dan hendaya fungsi neuron-neuron di

hipokampus selama depresi didukung oleh studi imaging klinis yang memperlihatkan

penurunan volume otak (struktur yang terkait). Hipotesis molekuler dan seluler ini

sesuai dengan mekanisme distal reseptor dan melibatkan ekspresi gen. Dengan

demikian stress induced vulnerability menurunkan ekspresi gen, dan hal ini membuat

faktor neurotropik seperti BDNF menjadi hal yang penting bagi kehidupan dan fungsi

neuron. Hipotesis ini berkonsekuensi logis, bahwa obat anti depresan mengatasi

kondisi ini dengan teraktivasinya gen bagi faktor neurotropik. (1)

Penutup

Terdapat beberapa faktor seperti neurofisiologi, sistem neurotransmiter,

neuroendokrin dan hipotesis ekspresi gen. Diharapkan untuk waktu mendatang lebih

banyak lagi bukti-bukti secara neurobiologi mengungkap proses atau mekanisme

gangguan psikiatri khususnya gangguan depresi.

8

DAFTAR PUSTAKA

1. Stahl,S.M. 2002, Essential Psychopharmacology-Neuroscientific Basic and Practical Applications,2

nd Ed,Canbridge University Press,Canbridge.

2. Neal,M.Z, 1993,Medical Pharmacology at a Glance, 2nd , Black Well Scientific Publications, London.

3. Sadock B.J. and Sadock V.A., eds, 2003, Kaplan and Sadocks Synopsis of Psychiatry, Behavioral Sciences/Clinical Psychiatry, 9

thed, Lippincott Williams

and Wilkins, New York

4. Loosen,P.T, 2000, Mood Disorder dalam Ebert,M.H,at.al,ed, Current Diagnosis & Treatment in psychiatry, Mc Graw-Hill International editions, New York, 290 -

327.

5. Hyman,S.E, 1993, The Molecular Foundation of Psychiatry, American Psychiatric Press, Inc.1

st ed, Washington.

6. Thase,M.E, 2005, Mood Disorder : Neurobiology dalam Sadock .B.Y. and Sadok,V.A,eds : Comprehensive Textbook of Psychiatry, vol 1 B, 8

th ed.

Lippincott Williams and Wilkins, New York, 1594 1603.