KIMIA ORGANIK 3

SENYAWA AROMATIS SENYAWA AROMATIS HETEROSIKLISHETEROSIKLIS

Daun tembakau yang merupakan bahan pembuat Daun tembakau yang merupakan bahan pembuat rokok, mengandung nikotina, suatu senyawa rokok, mengandung nikotina, suatu senyawa

aromatis heterosiklisaromatis heterosiklisN

N

CH3

Kuliah 2

SENYAWA HETEROSIKLIS ?

Senyawa heterosiklis adalah suatu senyawa berkerangka siklis (cincin) yang tersusun dari atom karbon ( C) dan atom lain, seperti nitrogen (N), oksigen (O), dan belerang (S).

Atom lain yang bukan karbon tersebut disebut heteroatom

Contoh senyawa heterosiklis

N

N

CH3

nikotina

Heteroatom N

BEBERAPA SENYAWA HETEROSIKLIS

N

CH2OH

CH2OH

HO

H3C

vitamin B 6 (piridoksol)

N

O

NH2

vitamin B 3(nikotinamida)

N N

NNO

O

CH3

CH3

kafein

CH3

N

N

NH2

NH2Cl

Et

pyrimetamina (antimalaria)

OMe

Me

Me

minyak maw ar

O

OHHO

H

O

OHH

HOCH 2

vitamin C(asam askorbat)

N N

N N

CO2HCO2H

Fe+Cl -

heme

KLASIFIKASI SENYAWA HETEROSIKLIS

BERDASARKAN SIFAT KEAROMATISAN: Senyawa Heterosiklis Aromatis Dan Nonaromatis

BERDASARKAN KERANGKA CINCIN : Monosiklis Dan Cincin Terpadu (Polisiklis)

JUMLAH HETEROATOM : Monoheteroatom Dan Poliheteroatom

JENIS HETEROATOM : OKSA (berheteroatom O), TIA (berheteroatom S), dan AZA (berheteroatom N)

KLASIFIKASI SENYAWA HETEROSIKLIS

senyawa kafein berdasarkan sifat kearomatisannya dapat dikelompokkan sebagai senyawa heterosiklis aromatis, berdasarkan kerangka cincinnya dapat dikelompokkan sebagai senyawa heterosiklis dengan cincin terpadu, berdasarkan jumlah heteroatom yang dimiliki tergolong senyawa heterosiklis poliheteroatom dengan empat heteroatom, dan berdasarkan jenis heteroatomnya dapat dikelompokkan sebagai senyawa aza.

TATANAMA SENYAWA HETEROSIKLIS

TATANAMA TRIVIAL

Merupakan sistem penamaan nonsistematis

Lazimnya nama trivial dilahirkan berdasarkan pada sifat atau sumbernya, dan tidak merujuk pada strukturnya

Nama pirola (pyrrole) berasal dari Bahasa Yunani untuk ”fiery red” (merah menyala), karena warna khas yang muncul bila batang pinus yang mengandung pirol dicelupkan dalam larutan HCl.

N

N

N

O

N

N

N

NN

N

N

SON

pteridinaisokuinolinakuinolina

purinaisoindolaindola

H

N

N

N

N

N

N

N

N

NHH

piranpirazinapirimidinapiridina

imidazolatiofenafuranpirolaHH

1

3

1

4

1

3

1

3

1

4

1

3

1

4

1

3

1

2

4

61

2

4

6

1

34

56 7

9

1

45

71

2

45

8 1

3

5

8

TATANAMA SENY HETEROSIKLIS BERSUBSTITUEN

Untuk senyawa-senyawa heterosiklis bersubstituen, diperlukan suatu sistem penomoran.

Sistem penomoran senyawa heterosiklis monosiklis dimulai dari heteroatom, dilanjutkan dengan berputar mengelilingi cincin.

Untuk senyawa berkerangka cincin terpadu, penomoran dimulai dari sebuah atom yang terletak pada posisi setelah sambungan cincin, kecuali pada beberapa kasus, seperti pada purina.

N CH3

CH3

1

2

4

6 N

ClCl

1

345

6

8

2,4-dimetilpiridina 3,6-diklorokuinolina

TATANAMA PREFIKS-SUFIKS (Hantzsch-Widman)

Merupakan gabungan prefiks (awalan) yang menunjukkan jenis heteroatom yang dimiliki, dan akhiran yang menunjukkan ukuran cincin.

Awalan untuk setiap jenis heteroatom tersebut adalah oksa (O), tia (S), atau aza (N), sedangkan akhiran sesuai ukuran cincin tak jenuh yang dimiliki adalah, irena (3), eta (4), ola (5), ina (6), atau epina (7). N

N

azina

S

tiirena

O

oksolaazeta

TATANAMA PREFIKS-SUFIKS Keberadaan dua atau lebih heteroatom dengan

jenis sama ditunjukkan melalui awalan di-, tri-, tetra-, dst, sedangkan jika berbeda jenis, heteroatom dengan prioritas lebih tinggi diberi nomor lebih awal, dan juga disebutkan lebih awal. Urutan prioritas adalah O > S > N.

Pada sistem heterosiklis dengan jumlah ikatan rangkap maksimum, tetapi masih mempunyai sebuah atom jenuh pada cincin, keberadaan atom jenuh tersebut ditunjukkan dengan awalan H dan angka sesuai posisinya

NS

1,2-tiazola

N

NONH

H

1H-azirina 1H-azola 2H-oksina 3H-azepina

TATANAMA PENGGANTIAN

Tatanama ini didasari prinsip penggantian satu atau lebih atom karbon pada suatu sistem cincin karbon oleh heteroatom. Rangka cincin karbon dinamai sesuai dengan aturan IUPAC, dan heteroatom yang terdapat dalam cincin ditunjukkan sebagai awalan. Nama awalan yang digunakan sama dengan sistem tananama prefiks-sufiks, begitu pula dengan aturan-aturan yang terkait dengan keberadaan dua atau lebih heteroatom.

N

N

S

1-tia-2,4-diazasiklopenta-2,4-diena N

N

1,3-diazanaftalena

N N

NO

O

S

azabenzena 1,3-diazabenzena oksasiklopentana 1 oksa-4-tiasikloheksa-2,5-diena-

REAKSI-REAKSI SENYAWA HETEROSIKLIS

N

N

A. Reaksi pada Piridina, senyawa heterosiklis 6 anggota

• Piridina merupakan cincin datar dgn 6 anggota : 5 C sp2 dan 1 N sp2. Ke-6-nya punya orbital p yang tegak lurus dengan bidang cincin, dan berisi satu elektron, mirip benzena.

• Benzena non polar, piridina polar.

• Dibandingkan benzena, piridina mempunyai kereaktifan terhadap elektrofil lebih rendah, sebaliknya mempunyai kereaktifan lebih tinggi terhadap nukleofil.

PEB pada N menyebabkan piridina bersifat basa / nukleofil : reaksi protonasi dan N-alkilasi.

Sebagai basa

Sebagai nukleofil : SN2

Sifat basa ini diperendah dengan keberadaan substituen penarik elektron, terutama yang berada pada posisi , tetapi pada posisi 4 meningkatkan kebasaan melalui mesomeri.

+ HCl N NH Cl+ _

piridinium klorida

N

NMe 2

H+ N

NMe 2

H

+

N + CH3I NCH3 I+ -

N-metilpiridinium iodida

I

H

C

HH

N +

H

C

HH

IN N

H

C

HH

I-+

keadaan transisi

PIRIDINA SEBAGAI BASA / NUKLEOFIL

REAKSI SUBSTITUSI ELEKTROFILIK PADA PIRIDINA

Reaktivitas substitusi elektrofilik pada piridina sejuta kali lebih rendah dibandingkan benzena.

Bila terjadi reaksi, substitusi berlangsung pada posisi 3.

Alkilasi dan asilasi Friedel-Crafts pada piridina tidak berlangsung. Nitrasi berlangsung dengan hasil rendah, begitu pula dengan klorinasi yang memberikan hasil tidak memuaskan.

Brominasi dapat berlangsung dengan baik pada temperatur tinggi (130oC) menggunakan bromin dan asam sulfat berasap untuk menghasilkan 3-bromopiridina.

N + Br+

N

HBr

+N

Br

+ H+

SUBSTITUSI NUKLEOFILIK PIRIDINA Cincin piridina lebih miskin elektron

dibandingkan benzena, sehingga substitusi nukleofilik pada piridina lebih mudah berlangsung. Tetapi hanya nukleofil yang sangat kuat yang dapat mensubstitusi, yaitu sodamida (NaNH2) atau organolitium (RLi).

Posisi substitusi yang paling disukai adalah posisi 2 dan 4.

N

Na+ -NH2

N NH-H2

Na+

+H2O

N NH2

N

+ NaOH

+ Li

N+ LiH

MEKANISME SUBSTITUSI NUKLEOFILIK

N

+ NH2-

NH

NH2- N

- H-

NH H

H -+ - H2

N NH-

Tahap 1 :

Tahap 2 :

NHN-

+

N NH2

HO

H

- OH-

Dalam reaksi antara piridina dengan sodamida, produk awalnya ialah anion dari 2-aminopiridina. Diperlukan proses penambahan air untuk memperoleh 2-aminopiridina. Selain 2-aminopiridina, reaksi ini juga menghasilkan 4-aminopiridina, walaupun hanya diperoleh

dalam jumlah sangat sedikit

POSISI SUBSTITUSI NUKLEOFILIK

Mengapa substitusi lebih banyak berlangsung pada posisi 2 atau 4, dan tidak berlangsung pada posisi 3 ?

Zat-zat antara untuk substitusi pada posisi 2 dan 4 terutama terstabilkan oleh sumbangan struktur resonansi dengan nitrogen yang mengemban muatan negatif.

- NH2

HN N

H

NH2 NH

NH2

- -

Penyumbang utama

N

H

NH2 NH2

H

NNH2

H

N- -

-

Posisi 2:

Posisi 3:

Substitusi nukleofilik pada 2-bromopiridina atau 4- kloropiridina lebih mudah berlangsung karena terdapat gugus pergi baik, sehingga dapat menggunakan nukleofil yang lebih lemah dari sodamida atau organolitium, yaitu NH3.

N N

NH2

N N

NH3

NH2Br

Cl

NH3

2-bromopiridina

4-kloropiridina

B. REAKSI PADA PIROLA, SENY HETEROSIKLIS LIMA ANGGOTA

N HNH NH

1,81 D

• Pirola : cincin datar, jumlah elektron phi 6, 4 dari C dan 2 dari N, jadi merupakan senyawa aromatis

• Pirola tidak bersifat basa, tetapi bersifat asam lemah

• Pirola bersifat polar dengan muatan positif parsial pada nitrogen

REAKSI PIROLA SEBAGAI ASAM Pirola merupakan asam lemah (pKa =17,5) Tingkat keasaman pirola dapat meningkat dengan

keberadaan gugus penarik elektron, terutama yang berada pada posisi 2 atau 5 (alias posisi ).

Sebagai asam lemah, pirola dapat bereaksi dengan basa kuat, seperti logam Na, etilmagnesiumbromida dan alkillitium untuk menghasilkan produk pirola dengan N tersubstitusi logam, seperti garam natrium pirola, pirolmagnesiumbromida, atau 1-

litiopirola.

NH

N Na- +

NMgBr

NLi

Na

EtMgBreter

RLi

SUBSTITUSI ELEKTROFILIK PIROLA

Cincin pirola kaya elektron, pirola teraktifkan terhadap reaksi substitusi elektrofilik, tetapi terdeaktifkan terhadap reaksi substitusi nukleofilik. Reaksi substitusi elektrofilik pirola dapat berlangsung dengan berbagai elektrofil: nitrasi, sulfonasi, klorinasi, brominasi, asilasi atau alkilasi

Substitusi elektrofilik berlangsung pada posisi 2.

NH

HN

NH

SO3H

asam 2-pirolasulf onat

NO2

2-nitropirola

90%

80%

SO3

piridina

HNO3

(CH3CO)2O

MEKANISME SUBSTITUSI ELEKTROFILIK

Substitusi elektrofilik terutama berlangsung pada posisi 2, walaupun demikian produk substitusi pada posisi 3 dan polisubstitusi juga dihasilkan.

NH

+ E+NH

HE

+

NH

HE+

NH

HE+ + H+

HN E

2-substitusi(disukai)

3-substitusi(tidak disukai)

+

EH

HNN

H

HE

+

E

NH

+ H+

E = NO 2, SO3H, Cl, Br, R, COR

REAKSI PADAKUINOLINA, SENY HETEROSIKLIS

CINCIN TERPADU Kuinolina adalah suatu senyawa heterosiklis

dengan cincin terpadu yang mempunyai struktur mirip naftalena, tetapi terdapat heteroatom N pada posisi 1.

Kuinolina mengandung struktur cincin nitrogen yang berprilaku mirip cincin piridina.

Kuinolina tergolong senyawa aromatis, ditunjukkan oleh jumlah elektron kuinolina (= 10 elektron) yang memenuhi aturan Huckel, 4n + 2, dengan n = 2

N N

REAKSI-REAKSI KUINOLINA BEBERAPA REAKSI KUINOLINA ANALOGI DENGAN PIRIDINA.

PROTONASI (MENGHASILKAN GARAM), N-ALKILASI (MENGHASILKAN GARAM KUARTERNER), DAN SUBSTITUSI NUKLEOFILIK KHUSUSNYA PADA POSISI 2 DAN 4.

N

N H+Cl

-

N

BF 3

NCH 3

+

N C(CH3

)

I-

HCl

reaksi asam-basa

BF 3

pembentukan kompleks

CH 3 I

N-alkilasi

(CH 3 )3 Li

reaksi substitusi nukleofilik

SUBSTITUSI ELEKTROFILIK KUINOLINA

Substitusi elektrofilik pada kuinolina lebih mudah berlangsung dibandingkan pada piridina.

Substitusi tidak berlangsung pada cincin yang mengandung nitrogen (terdeaktifkan), tetapi pada posisi 5, 8, atau keduanya.

Elektrofil yang dapat bereaksi dengan kuinolina adalah NO2

+, Br+, SO3H+.

N

N N

N

NO2

NO2

+

Br

HNO3,H2SO4

0oC

Br2, AlCl3

80oC

52%

48%

SULFONASI KUINOLINA Sulfonasi kuinolina menghasilkan asam 8-kuinolinsulfonat bila

reaksi dilangsungkan pada 90oC (produk kontrol kinetika), akan tetapi pada 300oC, asam 6-kuinolinsulfonat yang dihasilkan (produk kontrol termodinamika).

N N N

H2SO4, SO3

90oC

H2SO4

300oC

SO3H

SO3H

asam 8-kuinolinsulf onat asam 6-kuinolinsulf onat

Koordinat Reaksi

E

N

SO3H

NSO3H

N

SINTESIS SENYAWA HETEROSIKLIS AROMATIS

Sintesis cincin piridina

Pada rute A, diperoleh starting materialnya adalah senyawa karbonil berhidrogen dan suatu aldehida. Kedua senyawa tersebut diperlukan untuk memperoleh senyawa 1,5 dikarbonil yang dapat dilakukan melalui dua tahap reaksi kondensasi aldol. Senyawa 1,5 dikarbonil inilah yang selanjutnya mengalami siklisasi membentuk cincin piridina dengan bantuan ammonia.

Pada rute B, bahan dasar yang diperlukan adalah suatu senyawa 1,3-dikarbonil, ammonia, dan senyawa karbonil berhidrogen .

N

A

H N

N

N OH2

OO

+ NH3

OO

+

O O+

NO OH

B

H2N

O+

O

O

+NH3

1,5-dikarbonil

ammonia

seny . karbonilberhidrogen

seny . 1,3 karboniltak jenuh

aldehidaseny . karbonil

berhidrogen

1,3 dikarbonil

ammonia

seny . karbonil

-

berhidrogen

Analisis retrosintesis

CONTOH SINTESIS CINCIN PIRIDINA YANG DIDASARI ANALISIS RETROSINTESIS RUTE A (SINTESIS HANTZSCH).

Digunakan suatu -ketoester (sebagai senyawa karbonil berhidrogren ), aldehida, dan ammonia.

Rute reaksi melibatkan pembentukan senyawa 1,5-dikarbonil jenuh melalui dua tahap reaksi kondensasi aldol, dilanjutkan dengan reaksi siklisasi yang melibatkan ammonia

H2CO + CH 2

CO2Et

COMe

H2C C

CO2Et

COMe

Et2NH MeCOCH2CO2Et

Et2NH

MeMe

EtO 2C CO2Et

OO

NH3/EtOH

NMe

EtO 2C CO2Et

Me

MEKANISME REAKSI SINTESIS HANTZSCH

C

C

O

OCH2CH3

C CH3

O

H H Et2NHH

O

CH3C

OCH2CH3

O

C

C HCH

O

- H+ H

O CH3C

OCH2CH3

O

C

C CH2

O-

O

CH2C

C

O

OCH2CH3

CCH3O

H

H+H

- H2O

CH3C

OCH2CH3

O

C

C CH2

O

- H+C

C

O

OCH2CH3

C CH3

O

HEt2NHHH

O

CH3C

OCH2CH3

O

C

C

C

C

O O

C

CC

CH3

CO2EtEtO 2C

H3C

H H

H H

NH3

O ON

C

CO2EtEtO 2C

CH3

H3

H2 H

H

-H2O

H2

H3

CH3

EtO 2C CO2Et

O

C

N

NOH

H

CO2EtEtO 2C

CH3H3CH H

H3C CH3

EtO 2C CO2Et

N

- H2O

CONTOH SINTESIS CINCIN PIRIDINA YANG DIDASARI ANALISIS RETROSINTETIS RUTE B

Bahan dasar (starting material) yang diperlukan adalah senyawa 1,3-dikarbonil, ammonia, dan senyawa karbonil berhidrogen .

Pada contoh ini, digunakan pentan-2,4-dion sebagai senyawa 1,3-dikarbonil sekaligus sebagai senyawa karbonil berhidrogen , dan ammonium asetat.

NH3C CH3

COCH3

CH3

OO

H3C CH3

O

H3C

CH3

NH2

O

OH3C

CH3

NH4OCCH3

O

MEKANISME REAKSI CONTOH RUTE B

H3C

CH3O

NH4+ OCCH3

CH3

H3C O

O -NH3 + HOCCH3

O

O

H2N OH

H

H

NH2

O

H3C

CH3

- H2O

O

O

H3C

CH3

O

N

O

CH3

O

CH3

H

CH3

H3C

H

H3C CH3

O

CH3

O

N

- H2O

CH3

- H+

CH3

O

NCH3

O

CH3H3C -H

H

H

H3C

CH3

O

CH3

CH3 OH

N N

CH3

CH3

O

CH3

H3C

-H2O

SINTESIS CINCIN PIROLA Sintesis Paal-Knorr menggunakan senyawa 1,4-dikarbonil

dan suatu amina primer Dalam sintesis ini senyawa 1,4-dikarbonil berperan sebagai

elektrofil, pada tahap awal reaksi dengan amina, maupun siklisasi. Pembentukan ikatan pada tahap siklisasi terjadi tatkala gugus amina zat antara melakukan serangan nukleofilik ke gugus karbonil.

Mekanisme reaksi :

O O

R2NH2 R1 R1

NR1 R1

+

R2

O O

R2NH2 R1 R1

NR1 R1

+

R2

NHR2

HO

R1

O

R1

NR2 R1

OHHO

R1

- 2 H2O

SINTESIS CINCIN KUINOLINA

Sintesis Combes menggunakan turunan benzena tersubstitusi sebagai bahan awal. rantai samping dibangun dan proses siklisasi berlangsung pada posisi ortho benzena yang bebas dari substituen. Sebagai contoh adalah

Mekanisme

1,3-diketonanilina

OO

RR

+

NH2

R

RN

2 H+

NH2

+

R R

O O

N

O

R

R R

RN

OH+

N R

R

anilina 1,3-diketon

H+

2 H+- H2O

R

RN

O

O

H

+

_

H

O

N

O

R

R

H

H-H2O

- H2O

H

N R

R OH

++

H HH

- 2 H+