PSORIASIS DAN SINDROM METABOLIK

Hidetoshi TAKAHASHI, Hajime IIZUKA

Department of Dermatology, Asahikawa Medical University, Asahikawa, Japan

Abstrak

Psoriasis adalah penyakit inflamasi kronis dan merupakan penyakit imun-

mediated yang berhubungan dengan beberapa penyakit penyerta seperti obesitas,

hipertensi, diabetes melitus, dislipidemia dan gangguan kardiovaskuler. Penyakit

penyerta ini merupakan komponen metabolik sindrom. Patogenesis sindrom

metabolik seharusnya berhubungan dengan peningkatan kadar adipocytokines,

seperti tumor necrosis factor-a (TNF-a) dan adiponektin. Penelitian terbaru telah

mengungkapkan tingginya prevalensi sindrom metabolik pada psoriasis

dibandingkan dengan penyakit kulit lainnya. Agen biologis, termasuk anti-TNF-a

antibodi, disarankan sebagai pengobatan lini pertama untuk psoriasis dengan

sindrom metabolik. Artikel ini meninjau hubungan antara psoriasis dan sindrom

metabolik dalam hal adipocytokines dan mengevaluasi peran agen biologis dalam

pengobatan psoriasis.

Kata kunci: Penyakit Penyerta, Sindrom Metabolik, Psoriasis.

PENDAHULUAN

Psoriasis adalah penyakit kulit kronis yang ditandai dengan inflamasi

infiltrasi sel, hiperproliferasi sel epidermal dan dilatasi kapiler. Prevalensi

psoriasis bervariasi pada sekitar 0,1-3% dari populasi. 1-3 Faktor Baik genetik dan

lingkungan terlibat dalam patomekanismenya.4-6

Sindrom metabolik adalah kombinasi dari obesitas sentral, dislipidemia,

intoleransi glukosa dan tekanan darah tinggi. Patofisiologi sindrom metabolik di-

kaitkan dengan resistensi insulin yang dimediasi oleh adipocytokines, seperti

tumor necrosis factor (TNF)-a leptin, dan adiponectin.7-13 Sindrom ini terkait

dengan penyakit jantung dan diabetes mellitus tipe 2 (DM).14 faktor risiko

dominan yang mendasari adalah Adiposit Viseral.15-17

Survei epidemiologi di Amerika Serikat, Eropa dan Jepang mengungkapkan

hubungan antara psoriasis dengan metabolisme syndrome.18-20 Selanjutnya,

beberapa laporan menunjukkan bahwa pasien psoriasis merupakan faktor risiko

independen dari kejadian kardiovaskular.21-23 Faktor-faktor yang berhubungan

dengan kejadian kardiovaskular, seperti merokok, obesitas, ketidakmampuan fisik

dan stress psikologis, yang banyak terjadi pada pasien psoriasis.24

Dalam kajian ini, kami menilai hubungan antara psoriasis dan sindrom

metabolik dan membahas prevalensi dan risiko pasien psoriasis terkait

penyakit penyerta dalam hal sindrom metabolik.

SINDROM METABOLIK

Pada tahun 1988, Reaven mengusulkan istilah “Sindrom X” untuk kombinasi

intoleransi glukosa, hipertensi, hiperinsulinemia, rendah high-density lipoprotein

(HDL) kolesterol dan triglycemia tinggi.25

Namun, Reaven tidak melibatkan obesitas abdominal. Pada tahun 1989,

Kapranmengusulkan “the deadly Quartet", yang merupakan konstelasi obesitas

tubuh bagian atas, intoleransi glukosa, triglycemia tinggi dan hipertensi.26 Tahun

1991, De Fronzo menamai pengelompokan gangguan metabolisme, termasuk DM

non-insulin-dependent, obesitas, hipertensi, kelainan lipid dan penyakit

aterosklerotik kardiovaskular sebagai ''sindrom resistensi insulin''.27 Nakamura dan

Tokunaga28 menunjukkan kontribusi penimbunan lemak visceral dalam

perkembangan penyakit arteri koroner dan Lamarche et al.29 mengusulkan

kombinasi hiperinsulinemia, tingkat apolipoprotein B yang tinggi dan sedang,

low-density lipoprotein (LDL) yang tinggi sebagai faktor risiko untuk penyakit

jantung iskemik dan ditunjuk sebagai “Trias aterogenik metabolik”. Akhirnya,

pada tahun 1999, The World Health Organization (WHO) menetapkan yang

termasuk gejala dari metabolik sindrom adalah obesitas, dislipidemia, hipertensi

dan intoleransi glukosa yang meningkatkan risiko penyakit jantung dan diabetes.30

Diantara beberapa kriteria diagnostik sindrom metabolik , National

Cholestrol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) yang

juga digunakan di USA dan Eropa (Tabel 1). Sebaliknya, Japan Society for the

Study of Obesity (JASSO) telah menentukan sindrom metabolik yang mirip

dengan International Diabetese Foundation (IDF) (Tabel 1). Bertentangan dengan

defini JASSO, dimana obesitas sentral yang ditentukan oleh lingkar pinggang

tidak efisien untuk diagnosis NCEP ATP III. Peningkatan lingkar pinggang

berbeda sesuai dengan etnis (Tabel 2). Sindrom metabolik mempengaruhi 25%

orang di Amerika Serikat, dan prevalensi meningkat sesuai usia. Di Jepang,

menurut kriteria Komite Jepang untuk kriteria diagnostik sindrom metabolik,

angka kejadian sindrom metabolic pada tahun 2007 sebanyak 18,4%.

SINDROM METABOLIK DAN PSORIASIS

Mayoritas infiltrasi sel T pada psoriasis diasumsikan bagian dari sel T-helper

(Th) 1, memproduksi interferon (IFN)-γ dan TNF-α. Baru-baru ini, aktivasi

kelainan sel dendritik dalam sel kulit berperan penting dalam patogenesis

psoriasis. Aktivasi sel dendritik mempengaruhi sel-sel yang memproduksi Th17

interleukin (IL) -17 dan IL-22, dan IL-22 menginduksi keratinosit proliferasi.

Psoriasis, gangguan inflamasi kulit kronis, menunjukkan keterlibatan sistemik

mempengaruhi sendi pada beberapa pasien. Inflamasi sistemik dikaitkan dengan

sejumlah adipocytokines seperti TNF-α, adiponektin, leptin dan plasminogen

activator inhibitor-1 (PAI-1). Di antara sitokin inflamasi, TNF-α berperan penting

pada psoriasis dan metabolik syndrome.

Beberapa laporan menunjukkan hubungan antara psoriasis dan sindrome

metabolisme. Sommer et al.39 menunjukkan bahwa psoriasis pasien memiliki

hubungan yang meningkat secara signifikan dengan sindrom metabolisme

dibandingkan dengan pasien melanoma (odds ratio [OR] = 5.92; 95% confidence

interval [CI] = 2,78-12,8). Resiko sindrom metabolik meningkat pada pasien

psoriasis yang berusia 40-49 tahun dan fenomena yang tidak dijelaskan oleh

peningkatan frekuensi merokok atau konsumsi alkohol. Gisondi et al.

menunjukkan bahwa prevalensi sindrom metabolik pada psoriasis secara

signifikan lebih tinggi daripada penyakit kulit lainnya, bahkan setelah usia dan

penyesuaian seks (30,1% vs 20,6%, OR = 1,65, 95% CI = 1,16-2,35). Suatu

penelitian di Jepang juga menunjukkan bahwa prevalensi sindrom metabolik

meningkat pada pasien psoriasis dibandingkan dengan penyakit kulit lainnya (OR

= 1,72, 95% CI = 0,98-3.01). Penelitian berikutnya, sejumlah besar kasus yang

ditemukan sindrom metabolik pada pasien psoriasis di Jepang meningkat secara

signifikan (OR = 1,82, 95% CI = 1,12-3,21) (Tabel 3). Sebaliknya, OR sindrom

metabolik dalam populasi psoriasis di Taiwan adalah 0.84. Hal Ini bisa

berhubungan dengan prevalensi yang lebih rendah dari sindrom metabolik pada

populasi ini. Sementara kejadian sindroma metabolik meningkat di antara

penduduk Cina umum, apalagi jelas dalam Asia lainnya. Laporan ini semua

dibandingkan dengan penyakit kulit lainnya. Menggunakan pelayanan kesehatan

Database di Israel, suatu penelitian cross-sectional diungkapkan hubungan antara

psoriasis dengan sindrom metabolik yang signifikan (OR = 1,3, 95% CI = 1,1-

1,4). Love et al. melaporkan peningkatan prevalensi sindrom metabolik yang

signifikan di Amerika Serikat (OR = 1,96, 95% CI = 1,02-3,77), sesuai dengan

usia, jenis kelamin, ras / etnis, merokok dan kadar protein C-reaktif.

OBESITAS

Indeks massa tubuh (BMI) umumnya digunakan sebagai evaluasi tingkat

obesitas. Overweight dan obesitas ditetapkan sebagai BMI lebih dari 25 kg / m2

dan lebih dari 30 kg / m2. Menurut data dari Departemen Kesehatan, Tenaga Kerja

dan Kesejahteraan pada tahun 2009, 30,4% dari laki-laki dan 20,2% dari populasi

wanita memiliki kelebihan berat badan di Jepang. Namun, hanya 3% dari orang

dewasa di Jepang mengalami obesitas. Sebaliknya, 66% dan 32% dari populasi

orang dewasa di Amerika Serikat memiliki kelebihan berat badan dan obesitas.

Pada populasi Eropa, 30-80% dan 30% didiagnosis sebagai kelebihan berat badan

dan obesitas.

Bukti kuat menunjukkan bahwa psoriasis dikaitkan erat dengan peningkatan

risiko obesitas. Namun, belum diketahui apakah obesitas adalah hasil atau

penyebab psoriasis. Herron et al. secara retrospektif diperiksa berat badan

sebelum timbulnya psoriasis dan menyimpulkan bahwa obesitas mengikuti

psoriasis. Mallbris et al. juga menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan

dalam BMI antara pasien psoriasis dalam waktu satu tahun dan kontrol

menunjukkan bahwa obesitas mengikuti psoriasis. Sebaliknya, perbandingan

pasien psoriasis dalam waktu 2 tahun dan pasien penyakit dermatologis lainnya

mengungkapkan bahwa risiko psoriasis terkait dengan BMI menyarankan bahwa

obesitas bisa menjadi salah satu faktor penyebab untuk psoriasis.

Hensler dan Christophers melaporkan korelasi positif antara psoriasis dan

obesitas di Kaukasia, yang dikonfirmasi oleh berbagai penelitian. Dalam

penelitian baru-baru ini di Jepang, pasien psoriasis yang obesitas / kelebihan berat

badan meningkat secara signifikan dibandingkan dengan kontrol yang sehat dan

tingkat keparahan (Psoriasis Area and Severity Index [PASI] score) berkorelasi

positif dengan BMI.

RESISTENSI INSULIN / DM

Beberapa penelitian telah menunjukkan hubungan antara psoriasis dan

resistensi insulin / DM. Penelitian di Jerman mengungkapkan bahwa psoriatis

menunjukkan peningkatan prevalensi DM, terutama pada wanita. Selain itu,

prevalensi DM pada pasien psoriasis dua kali lipat dari melanoma (OR = 2,5,

95% CI = 1,7-3,6). Qureshi et al.57 menunjukkan bahwa psoriasis secara

independen terkait dengan DM (relative risiko [RR] = 1,63). Brauchli et al.

menunjukkan RR DM pada pasien psoriasis menjadi 1,36 dibandingkan dengan

pasien non-psoriasis. OR DM adalah 2.56 dan risiko yang berhubungan dengan

psoriasis berat. Di Jepang, DM juga secara signifikan terkait dengan psoriasis

dengan OR 1,71 (95% CI = 1,05-2,79) (Tabel 3). Meskipun banyak laporan

mendukung hubungan psoriasis dengan DM, perlu dicatat bahwa obesitas, yang

berhubungan erat dengan DM, adalah salah satu komorbiditas pada pasien

psoriasis. Penjelasan yang tepat dari hubungan antara psoriasis dan resistensi

insulin / DM masih harus ditentukan.

DISLIPIDEMIA

Beberapa penelitian menunjukkan bahwa psoriasis berhubungan dengan

atherogenic dislipidemia dengan peningkatan tekanan darah atau kolesterol total,

trigliserida, LDL, LDL tinggi dan lipoprotein A, dan HDL rendah serta

apolipoprotein B. Dilaporkan bahwa pasien yang terkena psoriasis dengan waktu

kurang lebih 1 tahun menunjukkan peningkatan LDL dan apolipoprotein A-1 dan

kolesterol/trigliserida. Suatu penelitian di Jepang juga menunjukkan bahwa

dislipidemia memiliki hubungan yang signifikan dengan psoriasis dengan OR :

2,73 (95% Cl = 1,59-4,69) (Tabel 3). Karena psoriasis dihubungkan dengan

obesitas dan dislipidemia dan jaringan lemak yang berlebihan mungkin

memberikan kontribusi ke dislipidemia, hubungan yang nyata antara dislipidemia

dengan psoriasis tidak jelas. Namun, peningkatan produksi sitokin yang berasal

dari sel radang adipocytederived lipolytic seperti TNF-α, IL-6, dan Leptin dapat

merangsang dislipidemia.

HIPERTENSI

Beberapa laporan menunjukkan prevalensi hipertensi pada psoriasis. Pada

pasien Swedia yang terkena psoriasis menunjukkan angka kejadian hipertensi

yang tinggi (observed/expected (O/E) rasio : 3,6 ; P < 0.001) dibandingkan

dengan pasien dermatologi lainnya. Hal yang serupa juga telah diamati pada

penelitian di Jerman (O/E rasio = 1,9 ; P < 0.01). Selanjutnya, Sommer et al,

dilaporkan bahwa pasien psoriasis menunjukkan prevalensi hipertensi tiga kali

lipat lebih tinggi dibandingkan dengan pasien yang terkena penyakit kulit lainnya

(OR = 3.3 ; 95 % Cl = 2.4-4.4). Pasien Jepang yang terkena psoriasis juga

menunjukkan peningkatan prevalensi hipertensi dibandingkan pasien dermatologi

lainnya (OR = 2,03; 95 % Cl = 1,15-3,59) (tabel 3). Hipertensi dianggap menjadi

komorbiditas independen pada psoriasis.

Ena et al melaporkan bahwa angiotensin-convering enzyme (ACE) dan

aktivitas rennin meningkat pada psoriasis. Angiotensin II diproduksi oleh ACE

kemudian diikuti produksi rennin-dependent angiotensin I. Meskipun hipertensi

mungkin sering terjadi pada pasien psoriasis, tapi adanya hubungan hipertensi

dengan psoriasis belum ditentukan.

CARDIOVASCULAR DISORDER (CVD)

Penyakit kardiovaskular seperti infark miokard dan stroke berhubungan erat

dengan psoriasis. Mc Donald dan Calabresi menunjukkan bahwa resiko penyakit

vascular seperti infark miokard, thrombophlebitis, pulmonary embolism dan

penyakit serebrovaskular dua kali lipat lebih tinggi pada pasien psoriasis

dibandingkan dengan penyakit dermatologi yang lain. Gelfand et al melaporkan

bahwa psoriasis yang ringan atau berat menunjukkan secara signifikan

peningkatan resiko infark miokard. Resiko infark miokard lebih tinggi pada

pasien psoriasis berusia muda (< 30 tahun) dengan rasio hazard (HR) 1,29 dan

3.10 untuk psoriasis yang ringan dan berat. Sedangkan, HR untuk psoriasis yang

ringan dan berat pada pasien yang berusia 60 tahun atau lebih tua adalah 1.08 dan

1.36. Brauchli et al melaporkan bahwa insiden infark miokard, stroke, dan

transient ischemik attack tidak meningkat signifikan pada pasien psoriasis

dibandingkan dengan kontrol. Dilihat dari OR, infark miokard berkembang pada

pasien dengan psoriasis yang berusia kurang lebih 60 tahun yaitu 1.66 (95% Cl =

1.03-2.66) dibandingkan dengan pasien nonpsoriasis. Sedangkan, pada pasien

psoriasis yang infark miokard dengan usia lebih dari 60 tahun tidak mengalami

peningkatan secara signifikan. Di Jepang, pada pasien psoriasis yang berumur 19-

92 tahun, OR gangguan miokard iskemik meningkat secara signifikan (OR =5.51;

95% Cl = 1.86-16.5). Namun, OR gangguan cerebrovaskular tidak berbeda secara

signifikan pada populasi ini (OR= 1,75; 95% Cl = 0.67-4.5).

SINDROM METABOLIK DAN ADIPOCYTOKINES

Penelitian terbaru telah mengungkapkan bahwa jaringan adipose terutama

jaringan adipose visceral, fungsinya tidak hanya menyimpan energy, tapi juga

sebagai organ endokrin yang berkontribusi terhadap regulasi fungsi tubuh seperti

glucose, lipid-and-insulin-dependent metabolism, tonus vaskular, koagulasi, dan

inflamasi. Berbagai macam adipocytokine terlibat dalam proses ini seperti

adiponektin, leptin, IL-6, TNF-α dan PAI-1 yang diproduksi dalam jaringan

adiposa. Adiponektin merupakan adipocyt spesifik yang menghasilkan protein

berlimpah yang terdapat dalam sirkulasi. Suatu korelasi negatif antara BMI dan

kadar adiponektin plasma telah dilaporkan. Kadar adiponektin plasma menurun

pada obesitas, resistensi insulin dan DM tipe 2. Hipoadiponektinemia dianggap

berhubungan erat dengan sindrom metabolik. Pada penelitian in vitro, dijelaskan

bahwa adiponektin ditekan oleh adipokin lainnya yaitu TNF-α dan IL-6. Okamoto

et al melaporkan penurunan adiponektin plasma pada pasien dengan penyakit

arteri koroner. Selanjutnya, pasien dengan adiponektin yang menurun

menunjukkan peningkatan resiko DM, hipertensi, dan dislipidemia. Kaus et al

melaporkan bahwa pasien psoriasis dengan berat badan normal, menunjukkan

penurunan adiponektin dibandingkan dengan berat badan normal yang kontrol

kesehatan. Di Jepang, pasien psoriasis menunjukkan penurunan kadar adiponektin

yang telah diamati dengan korelasi negatif dengan psoriasis berat dan TNF-α dan

IL-6 dalam darah. Adiponektin menekan sekresi TNF-α dari keratinosit dan TNF-

α, IL-6, IL-17, IL-22, dan IFN-γ dari limfosit T.

Leptin merupakan adiposity spesifik lain yang menghasilkan protein yang

mana bertindak terutama melalui reseptor spesifik dalam hipotalamus. Hal ini

menurunkan nafsu makan dan meningkatkan pengeluaran energi yang terlihat

pada massa lemak tubuh. Reseptor leptin juga diekspresikan dalam berbagai

jaringan termasuk adiposity, sel endothelial, monosit, dan keratinosit dari kulit

yang luka. Peningkatan kadar leptin mempengaruhi ketebalan arteri dan leptin

dianggap sebagai predictor independen CVD dan penyakit jantung koroner.

Johnston et al menunjukkan korelasi positif antara BMI dan lingkar pinggang

dengan kadar leptin dalam serum. Namun, terdapat perbedaan yang signifikan

pada kadar leptin antara pasien psoriasis dengan control yang sehat . Berbeda

dengan Johnson et al yang melaporkan peningkatan kadar leptin pada pasien

psoriasis dibandingkan dengan penyakit kulit lainnya. Perbedaan ini disebabkan

karena perbedaan jumlah pasien studi masing-masing. Penelitian Johnston telah

dilakukan hanya dengan 30 pasien psoriasis, kemudian penelitian berikutnya

dilakukan dengan 144 dan 122 pasien. Penelitian in vitro, menjelaskan bahwa

peningkatan kadar leptin keratinosit dan proliferasi. Hal ini disertai dengan

peningkatan sekresi TNF-α dan IL-6 dari keratinosit, dan TNF-α, IL-6, IL-17, IL-

22 dan IFN-γ dari limfosit T.

PENANGANAN ANTAGONIS TNF-Α DAN PENCEGAHAN CVD

TNF-α berperan penting dalam patofisiologi psoriasis. Penelitian terbaru

kami menunjukkan bahwa serumTNF-a meningkat pada pasien psoriatis

dibandingkan dengan kontrol, dan selanjutnya, meningkat dengan korelasi yang

signifikan dengan skor PASI. Sekarang diakui bahwa psoriasis bukan penyakit

kulit yang sederhana melainkan penyakit sistemik inflamasi kronis yang dimediasi

oleh berbagai sitokin inflamasi termasuk TNF-a. Sekarang, anti-TNF-a atau anti

TNF-a-agen reseptor menunjukkan terapi luar biasa pada psoriasis. Baru-baru ini,

Boehncke et al. mengusulkan konsep'' psoriatic march'', psoriasis dapat

menyebabkan resistensi insulin, yang memicu disfungsi sel endotel, menyebabkan

aterosklerosis dan infark miokard atau stroke akhirnya. Penelitian psoriasis yang

disertai arthritis dan Reumatoid arthritis menunjukkan bahwa pengobatan anti

TNF memberikan efek anti proatherogenic, penurunan LDL dan trigliserida.

Selanjutnya, Bernstein et al.102 melaporkan bahwa pengobatan etanercept selama

4 minggu secara signifikan menurunkan inflamasi (C-reactive protein) dan faktor

prothrombotic (fibrinogen) dalam sindrom metabolik. Jacobsson et al.103

melaporkan bahwa CVD secara signifikan ditekan rheumatoid arthritis dengan

pengobatan anti-TNF. Penelitian ini dapat menunjukkan bahwa pengobatan anti-

TNF-a dapat mencegah CVD pada psoriasis. Strober et al. merekomendasikan

penggunaan anti-TNF-a sebagai modalitas, adalimumab dan infliximab, untuk

pengobatan psoriatics obesitas atau mereka yang sindrom metabolik.

KESIMPULAN

Psoriasis adalah penyakit peradangan kronis sistemik yang terkait dengan

sindrom metabolik dan penyakit penyerta lainnya termasuk CVD. Sitokin pro-

inflamasi dan adipocytokines berkontribusi terhadap komorbiditas. Jadi, psoriasis

tidak boleh dianggap sebagai penyakit kulit sederhana melainkan sebagai penyakit

inflamasi sistemik. Dalam hal ini, pengobatan anti-TNF untuk psoriasis akan

berguna tidak hanya untuk lesi kulit tetapi juga untuk pencegahan CVD.