BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar belakang

Osteogenesis Imperfecta (OI) juga dikenal sebagai penyakit tulang rapuh. OI

merupakan kelainan genetik (warisan) yang ditandai dengan tulang-tulang yang mudah patah

tanpa sebab tertentu. Data UMM menunjukkan, diperkirakan 20.000 hingga 50.000 orang di

Amerika Serikat mempunyai penyakit ini. Kelainan terjadi pada satu dari 20.000 anak yang

lahir hingga satu dari 60.000 kelahiran hidup. OI dapat mempengaruhi pria dan wanita dari

semua ras. Penyebab OI diyakini karena cacat genetik yang menyebabkan tidak sempurnaan

bentuk, atau jumlah yang tidak memadai, tulang kolagen - protein yang ditemukan dalam

jaringan ikat.

1

BAB II

PEMBAHASAN

Osteogenesis Imperfecta

2.1 Definisi :

Yang dimaksut dengan Osteogenesis Imperfecta adalah suatu kelainan jaringan ikat

dan tulang yang bersifat herediter dengan manifestasi klinis berupa kerapuhan tulang,

kelmeahan persendian, kerapuhan pembuluh darah, sclera biru, serta gangguan kulit.

2.2 Patogenesis :

1. Tulang sangat rapuh sehingga bayi terlahir dengan banyak tulang yang patah

2. Selama persalinan berlangsung, bisa terjadi trauma kepala, perdarahan otak karena tulang

tengkorak sangat lunak dan bayi bisa meninggal dalam beberapa hari setelah lahir

3. Banyak yang bertahan hidup, tetapi sering kali menyebabkan kelainan bentuk dwarfisme

(cebol), jika otak tidak terkena,kesadaran normal.

2

2.3 Etiologi :

Penyebab diyakini karena cacat genetic yang menyebabkan tidak sempurnaan bentuk,

atau jumlah yang tidak memadai, tulang kolagen (terutama Kolagen Tipe I) – protein yang

ditemukan dalam jaringan ikat serta proses ossifikasi yang tidak sempurna

Kolagen

Kolagen adalah suatu protein yang menyusun tubuh manusia. Kata kolagen sendiri

berasal dari bahasa Yunani yang artinya “bersfat lekat atau menghasikkan pelekat”. Kolagen

merupakan protein alami terbanyak dalam tubuh manusia, mencakup 30% dari seluruh

protein tubuh dan terdiri dari 29 tipe. Terdapat di tulang, tulang rawan, kulit, dan tendon.

Kolagen tersusun atas 3 zat utama dari asam amino yaitu glisin (33,5%), prolin (12,5%), dan

hidroksiprolin (10%). [1]

Tipe tipe kolagen

Tipe tipe kolagen dari protein kolagen saat ini ada 29 macam. Berikut tipe dan

lokasinya:

Tipe kolagen Lokasi

I Kulit, tendon, tulang fibrosit dentin

II Kartilagi, badan vitreous, ulang rawan hialin, tulang rawan elastis

III Kulit, otot, pembuluh darah, urterus, limfa, ginjal, usus

IV Membran baslis

V Jaringan pada janin, kulit, tulang, plasenta, kornea

VI Ginjal, hati, korneus, urterus

VII Epitel

VIII Lamina basal tipis dari epitel kornea

IX Tulang rawan, corpus pitellus

X Tulang rawan

XI Tulang rawam

XII Tendo embryo, kulit

XIV Kulit, tendo embryo

3

Yang dominan, OI adalah seseorang yang mempunyai produksi kolagen tipe 1 yang sedikit

atau kualitas jelek sehingga protein pada tulang berkurang. Berkurangnya produksi kolagen

tipe 1 atau kualitas jelek, dapat juga menyebabkan mutasi gen , Protein ini (kolagen tipe 1)

adalah komponen utama yang merekatkan jaringan-jaringan tulang. Pada bagian inilah

kerangka tulang dibentuk. Hasil dari semua kasus ini adalah tulang yang mudah patah.

Kolagen tipe 1 juga sangat penting untuk membentuk sendi-sendi, gigi dan sclera (warna

putih pada mata).

Macam macam jaringan ikat

Klasifikasi jaringan ikat berdasarkan bagian sel-sel terhadap serat dan pada susunan serat

jenis serat:

A. Jaringan ikat embrional:

1. Jaringan mukosa (jeli wharton)

Jaringan ini terdapat di sebelah dalam dari kulit janin dan ditali pusat yang

mengelilingi pembuluh-pembuluh tali pusat

2. Jaringan mesenkim

Jaringan ini hanya di temukan di embrio yang terdiri atas matriks amorf seperti

jeli yang hanya sedikit mengandung serat-serat retkulin yang tersebar

B. Jaringan ikat sejati

1. Jaringan ikat jarang (jaringan areolar)

Jaringan ini adalah jaringan yang mengisi cela-cela tepat yang berada di sebelah

dalam kulit

2. Jaringan ikat padat

Diklasifikasikan oleh arah berkas serat menjadi dua jenis yaitu:

a. Jaringan ikat padat tidak beraturan

Jaringan ini khas untuk dermis dan kapsula banyak organ

b. Jaringan ikat padat beraturan

Jaingan ini hanya terdapat di tendo dan ligamen dan jaringan ini berupa kolage

atau elastis

3. Jaringan elastis

jaringan ini terdapat di dermis, paru, tulang rawan elastis, ligamen elastis, dan

pada arteri besar dimana jaringan ini membentuk jaringan yang berlubang

4. Jaringan retikular

4

Serat-serat retikular seluruhnya bercabang (kolagen tipe III) dan jaringan ini

menyusupi sinusiod hati, sel-sel otot polos, sel-sel lemak, dan membentuk stroma

organ limfatik, sumsum tulang dan kelenjar endokrin

5. Jaringan lemak

Tempat utama untuk penyimpanan energi dalam bentuk trigliserida dan

mempunyai banyak percabangan neurovaskular

a. Jaringan lemak putih

Jaringan ini terdiriatas sel-sel lemak unilkular serta menyusun seluruh jaringan

lemak orang dewasa seleuruh tubuh

b. Jaringan lemak coklat

Jaringan ini terdiri atas sel lemak multilokular yang banyak mengandung

mitokondria yang besar serta sering ditemukan pada bayi dan banyak

berkurang pada orang dewasa

C. Jaringan ikat khusus

1. Tulang rawan dan tulang

2. Darah

Sel yang memproduksi protein kolagen

Kolagen adalah salah satu protein yang menyusun tubuh manusia. Keberadaan

kolagen adalah kurang lebih mencapai 30% dari seluruh protein yang terdapat di tubuh.

Kolagen adalah struktur organik pembangun tulang, gigi, sendi, otot, dan kulit. Serat

kolagen memiliki daya tahan yang kuat terhadap tekanan.

Kolagen menjadi komponen pembangun utama pada dermis, salah satu lapisan

terendah pada kulit. Kolagen penting untuk menjaga kulit tetap kencang dan lentur. Kolagen

kerap disamakan dengan kasur, ketika masih baru, kasur masih kencang dan elastis. Lama-

kelamaan, kasur mulai kempes.

Kolagen bisa rusak karena sejumlah alasan. Pertama, dengan bertambahnya usia,

kolagen pada kulit mulai memecah dan kaku. Saat kulit kita masih sehat, helaian-helaian

kolagen meluncur dengan mudah satu sama lain sehingga kulit kembali normal setelah Anda

meregangkan wajah karena tersenyum atau mengerutkan dahi. Namun, ketika kolagen mulai

melebur, kulit kehilangan elastisitas dan tidak kembali normal.

5

Proses osifikasi

Proses pengerasan tulang disebut penulangan atau osifikasi. Osifikasi pertama kali

terjadi di diafisis, yaitu pusat osifikasi primer, pada akhir masa embrionik. Pada waktu lahir,

sebagian besar diafisis telah mengalami osifikasi, sedang epifisis masih berupa kartilago.

Osifikasi sekunder baru berlangsung pada tahun-tahun pertama usia bayi. Karena osifikasi

dari dua arah, dari epifisis dan diafisis, hanya daerah di tengah-tengah kedua daerah itulah

(lempeng epifisis) yang masih berupa kartilago. Kartilago ini akan terus berproliferasi yang

dibarengi dengan osifikasi. Saat seluruh lempeng epifisis telang mengalami osifikasi, berarti

masa pertumbuhan tulang telah berhenti. Pembentukan tulang dimulai dari perkembangan

jaringan penyambung seperti tulang rawan yang berkembang menjadi tulang keras. Jaringan

yang berkembang akan disisipi dengan pembuluh darah. Pembuluh darah ini akan membawa

mineral seperti kalsium dan menyimpannya pada jaringan tersebut. Osifikasi atau yang

disebut dengan proses pembentukan tulang telah bermula sejak umur embrio 6-7 minggu dan

berlangsung sampai dewasa. Osifikasi dimulai dari sel-sel mesenkim memasuki daerah

osifikasi, bila daerah tersebut banyak mengandung pembuluh darah akan membentuk

osteoblas, bila tidak mengandung pembuluh darah akan membentuk kondroblas.

Pembentukan tulang rawan terjadi segera setelah terbentuk tulang rawan (kartilago).

Mula-mula pembuluh darah menembus perichondrium di bagian tengah batang tulang

rawan, merangsang sel-sel perichondrium berubah menjadi osteoblas. Osteoblas ini akan

membentuk suatu lapisan tulang kompakta, perichondrium berubah menjadi periosteum.

Bersamaan dengan proses ini pada bagian dalam tulang rawan di daerah diafisis yang disebut

juga pusat osifikasi primer, sel-sel tulang rawan membesar kemudian pecah sehingga terjadi

kenaikan pH (menjadi basa) akibatnya zat kapur didepositkan, dengan demikian terganggulah

nutrisi semua sel-sel tulang rawan dan menyebabkan kematian pada sel-sel tulang rawan ini.

Kemudian akan terjadi degenerasi (kemunduran bentuk dan fungsi) dan pelarutan dari

zat-zat interseluler (termasuk zat kapur) bersamaan dengan masuknya pembuluh darah ke

daerah ini, sehingga terbentuklah rongga untuk sumsum tulang.

Pada tahap selanjutnya pembuluh darah akan memasuki daerah epiphise sehingga

terjadi pusat osifikasi sekunder, terbentuklah tulang spongiosa. Dengan demikian masih

tersisa tulang rawan dikedua ujung epifise yang berperan penting dalam pergerakan sendi dan

satu tulang rawan di antara epifise dan diafise yang disebut dengan cakram epifise.

6

Selama pertumbuhan, sel-sel tulang rawan pada cakram epifise terus-menerus

membelah kemudian hancur dan tulang rawan diganti dengan tulang di daerah diafise,

dengan demikian tebal cakram epifise tetap sedangkan tulang akan tumbuh memanjang. Pada

pertumbuhan diameter (lebar) tulang, tulang didaerah rongga sumsum dihancurkan oleh

osteoklas sehingga rongga sumsum membesar, dan pada saat yang bersamaan osteoblas di

periosteum membentuk lapisan-lapisan tulang baru di daerah permukaan.

Osifikasi ini biasanya terjadi pada tulang-tulang pipih. Osifikasi ini terjadi pada sel-

sel mesenkim dan berlangsung dalam suatu membran yang dibentuk oleh sel-sel mesenkim

itu sendiri. Sel-sel mesenkim yang telah berkondensasi berdiferensiasi menjadi osteoblast dan

mulai mensekresikan matriks dan substansi interselular. Osteoblast yang dikelilingi oleh

matriks menjadi osteocyte. ( Osifikasi intra membran )

Pada diafisis, sel-sel kartilago mengalami tiga hal, yaitu hipertropi, kalsifikasi matriks

serta kematian sel-selnya. Selain itu, perichondrium akan mengalami vaskularisasi sehingga

sel-sel kartilago akan berubah menjadi osteoblast. Perichondrium pun sekarang disebut

periosteum. ( Osifikasi endokondral ) [2]

Faktor faktor pembentukan tulang

Faktor faktor yang berpengaruh pada pembentukan tulang adalah:

Vitamin B6: menurunkan hemosisten. Vitamin B6 berfungsi untuk mencegah

osteoporosis.

Vitamin C: mengikat kolagen. Vitamin C berfungsi untuk mengaktifkan enzim.

Vitamin K: untuk pembentukan tulang.

Kalsitonin: berfungsi untuk reasorbsi tulang dan pembentukan osteoklas.

Hubungan antara kromosom DNA dan Gen

Kromosom

Istilah kromosom mula-mula dikemukakan oleh Weldeyer (1888) yang berasal dari

kata latin “ kroma”= warna dan “soma” = badan. Disebut demikian karena badan ini mudah

menyerap zat warna bila preparat diberi warna. Sebenarnya kromosom merupakan rangka

bagi inti sel. [3]

7

DNA (Deoxyribonucleic Acid)

Molekul DNA merupakan polimer panjang dari nukleotida yang dinamakan

polinukleotid dan berdasarkan hasil penelitian Franklin dan Wilkins pada DNA dengan

menggunakan sinar-X, James Watson dan Francis Crick (1953) mengemukakan suatu model

struktur DNA yaitu double helix (tangga tali terpilin). [3]

Menurut Watson dan Crick, DNA memiliki struktur sebagai berikut :

1) Gula pentosa (deoksiribosa)

2) Fosfat

3) Basa nitrogen

a) Purin : guanin (G) dan adenin (A)

b) Pirimidin : timin (T) dan sitosin (S

Gen

Unit hereditas dalam organisme hidup. Biasanya berada pada hamparan DNA yang

kode untuk suatu jenis protein atau untuk sebuah rantai RNA yang memiliki fungsi dalam

organisme. Semua makhluk hidup tergantung pada gen, karena mereka menentukan semua

protein dan RNA rantai fungsional. Gen menyimpan informasi untuk membangun dan

memelihara sel-sel suatu organisme dan lulus sifat genetik kepada keturunannya, meskipun

beberapa organel (mitokondria misalnya) adalah mereplikasi diri dan tidak dikode oleh DNA

organisme. .[4]

Setiap sel dari suatu organisme mengandung sejumlah kromosom dalam nukleusnya.

Setiap kromosom mempunyai pasangan homolog. Pasangan yang satu diturunkan dari induk

betina sedangkan yang lainnya dari induk jantan. Di sepanjang kromosom terdapat ribuan

gen. Gen ini merupakan Unit Dasar Keturunan, seksi spesifikasi dari DNA yang

mengendalikan suau karakteristik fisik maupun kimiawi. Setiap gen dapat mengandung 2

atau lebih bentuk yang disebut (alleles). Tempat gen dalam kromosom yang homolog disebut

lokus.[5] . Gen ini terdapat di dalam DNA yang merupakan molekul yang menyimpan

informasi genetik dan merupakan makromolekul polinukleotida yang terdiri atas gula pentosa

deoksiribosa, asam fosfat, dan basa nitrogen yang tersusun rangkap membentuk DNA double

helix atau heliks ganda dan berpilin ke kanan.

8

Jadi, DNA adalah penyusun utama kromosom dan gen adalah suatu deretan basa pada

molekul DNA. Deretan ini merupakan suatu sandi yang mengarahkan urutan asam amino

yang akan disusun dalam protein.

Gen yang mempunyai hubungan dengan Osteogenesis Imperfecta

Locus

Lokus adalah letak gen pada kromosom atau bentuk gen alel yang berbeda yang

ditemukan pada posisi yang sama pada kromosom homolog

Allel

Allel adalah satu dari 2 atau lebih bentuk alternatif suatu gen yang dapat menempati lokus

kromosom tersebut dan yang menentukan karakter alternatif pada keturunan. Pada manusia

dan organisme diploid lain, terdapat dua alel, identik atau berbeda, untuk setiap lokus spesifik

dari sebuah kromosom autosomal, satu pada setiap kromosom dari sepasang kromosom

homolog

Genetik Map

Genetik map adalah penentuan posisi relatif dan penandaan tertentu relatif satu sama

lain yang didasarkan pada frekuensi tekombinasi bukan titik-titik fisik spesifik, satuan

pengukurannya adalah sentimorgan

Gen map locus dari osteogenesis imperfecta tipe I

Gen map locus 17q21.31-q22, 7q22.1 artinya bahwa gen COL1A1 berada pada

kromosom no. 17 rantai panjang ( q ) pada posisi 21.33 dan gen COL1A2 berada pada

kromosom no 7 rantai panjang ( q ) pada posisi 22.1. [5]

Penyakit osteogenesis diturunkan ke generasi berikutnya

Cara penurunan penyakit osteogenesis imperfecta dari suatu generasi kegenerasi

berikutnya:

Adanya warisan dari orang tua

Mutasi dominan baru terjadi secara spontan

Mosaicism yang sempat menghilang

9

2.4 Klasifikasi :

Berdasarkan klinis :

o Tipe I : Mild Forms

o Tipe II : Extremely Severe

o Tipe III : Severe

o Tipe IV : Undefined

Berdasarkan genetik dan biokimia :

Tipe I : Autosomal dominant

Tipe II : New dominant autosomal

Tipe III : Some gene mutations, some recessive

Tipe IV : Autosomal recessive

1. Tipe fetal : Patah tulang multiple telah terjadi di dalam kandungan dan

lebih banyak terjadi fraktur waktu kelahiran sehingga angka

kematian pada tipe ini tinggi.

2. Tipe infatil : Anak sering mengalami fraktur yang mengakibatkan deformitas

tulang, pertumbuhan yang terlambat dan kepala anak lebih besar

untuk usianya.

3. Tipe juvenile : fraktur patologik terjadi pada usia lebih tua serta bisa terjadi

autosklerosis sehingga timbul ketulian, kulit tipis, kelemahan

sendi dan sclera biru sehingga disebut sindrom kerapuhan

tulang dan sclera biru

10

Gambaran radiologis osteogenesis imperfecta

2.5 Manifestasi Klinis :

Tulang mudah patah , perawakan pendek, dada burung, sklera biru, gigi rapuh, wajah

segitiga (Triangular Face), bermasalah pada pernafasan dan hilangnya pendengaran.

11

Blue sclera Osteogenesis Imperfecta pada dewasa

12

Tipe I

o Kelainan tulang tanpa deformitas (kelainan bentuk tubuh)

o Sklera berwarna kebiruan

o Dentinogenesis imperfecta (kelainan gigi)

o Sering mengalami fraktur selama infant, bahkan sepanjang hidup penderita

mengalami fraktur 1-60 kali

o Kadang-kadang disertai gangguan pendengaran

o Mudah memar (sehingga sering di diagnosa hemofilia atau ITP)

Tipe II

o Biasanya letal

o Mengalami fraktur sejak dalamuterus (bisa terjadi pada tulang tengkorak, tulang

panjang atau vertebrae)

o Wajah khas, hidung kecil, micrognathia

o Sklera biru mungkin ditemukan

o Kelainan bentuk anggota gerak,karena deformitas berat tulang panjang

Tipe III

o Kelemahan otot

o Deformitas tungkai atas yang mengganggu fungsi dan mobilitas

o Pasien punya “triangular face” dengan penonjolan frontal

o Sering mengalami vertigo

13

o Hiperkalsiuria (pada 36% pasien)

o Komplikasigangguan respirasi skunder dari kifoskoliosis yang dideritanya

o Konstipasi dan hernia juga sering ditemukan

Tipe IV

o Tidak bisa didefinisikan dengan jelas

o Fraktur biasanya terjadi ketika bayi, tapi ada kemungkinan telah terjadi sejak

intrauterine

2.6 Pemeriksaan penunjang :

1. Pengukuran Antropometri-dalam grafik, meliputi TB, BB, tinggi duduk, arm span,

lingkar kepala, panjang lengan dan panjang kaki.

2. Jumlah fraktur dan nyeri-dalam grafik setelah pemberian obat periode sebebumnya.

Terlihat fraktur multiple , jika berat disertai deformitas bentuk.

3. Pencitraan meliputi : BMD (Bone Mineral Density) setiap 6 bulan menggunakan

dual energy X-Ray, apsorptiometry (DEXA)

4. Radiologi : terlihat penipisan korteks tulang, diafisis tulang mengecil tetapi ujung-

ujung epifisis melebar

4. Kimia darah meliputi : kreatin, ureum, elektrolit, fosfat, alkali fosfatase, SGOT,

SGPT, pada bulan ke 3, 6, 12, 18 dan 24. Juga kalsium pada periode sama.

5. Hematologi, meliputi DPL dan trombosit pada periode yang sama dengan kimia

darah.

6. Analisis sintesis kolagen dengan mengkultur fibroblast dermal yang diperoleh dari

hasil biopsy kulit

7. Pemeriksaan rehabilitasi medik dilakukan pada pemeriksaan awal dan kemudian

tiap 6 bulan dengan instruksi latihan/terapi otot dan tulang berkesinambungan.

14

2.7 Tatalaksana

O Untuk mencegah terjadinya kelainan bentuk setiap patah tulang harus diperbaiki

o Gizi yang baik (kalsium,vit. D dalam jumlah adekuat), perawatan berat badan dan

latihan (berenang, terapi air, dan berjalan) yang teratur bisa membantu

meningkatkan kekuatan tulang dan otot

o Terapi dan rehabilitasi fisik juga diperlukan

o Hindari aktifitas otot dan tulang (merokok, alcohol, kafein dan pengobatan steroid

merupakan larangan keras)

o Pengobatan non bedah : Bisphosphonates, intravenously, dan resorption

dilakukan secara perlahan-lahan dapat mengurangi kepatahan dan sakit pada

tulang. Bifosfonat (BPs), terutama yang mengandung nitrogen , diberikan untuk

meningkatkan massa tulang dan mengurangi insiden fraktur. BPs dapat diobati

secara oral (misalnya alendronate ) atau melalui suntikan intravena / infus

(misalnya pamidronat , zoledronat asam ).

o Mencegah deformitas yang tidak perlu terjadi melalui penggunaan bidai yang

baik (contoh : casting, bracing dan splinting tulang)

o Tindakan pembedahan terdiri dari pemasangan batang logam pada tulang agar

tulang-tulang lebih kuat dan untukmencegah terjadinya kelainan bentuk.

o Beberapa penderita mungkin memerlukan bantuan braces atau tongkat penyangga.

15

\

Pemasangan Batang Logam pada pasien OI

16

BAB III

KESIMPULAN

Yang dimaksut dengan Osteogenesis Imperfecta adalah suatu kelainan

jaringan ikat dan tulang yang bersifat herediter dengan manifestasi klinis berupa

kerapuhan tulang, kelemahan persendian, kerapuhan pembuluh darah, sclera biru, serta

gangguan kulit. Penyebab diyakini karena cacat genetic yang menyebabkan tidak

sempurnaan bentuk, atau jumlah yang tidak memadai, tulang kolagen (terutama Kolagen

Tipe I) – protein yang ditemukan dalam jaringan ikat serta proses ossifikasi yang tidak

sempurna. Manifestasi klinis Tulang mudah patah , perawakan pendek, dada burung,

wajah segitiga (Triangular Face), bermasalah pada pernafasan dan hilangnya

pendengaran. Klasifikasi Osteogenesis Imperfecta terbagi menjadi 4 (Mild Forms,

Extremely Severe, Severe, Undefined). Sampai saat ini pengobatan khusus tidak ada,

Gizi yang baik (kalsium,vit. D dalam jumlah adekuat), perawatan berat badan dan

latihan (berenang, terapi air, dan berjalan) yang teratur bisa membantu meningkatkan

kekuatan tulang dan otot.

17

DAFTAR PUSTAKA

[1]. Aihara, M.; Lindsey, J. D.; Weinreb, R. N: Ocular hypertension in mice with a

targeted type I collagen mutation. Invest. Ophthal. Vis. Sci. 44: 1581-1585, 2003.

[2] News Medical. Available at : http://www.news-medical.net/health/Genes-What-are-

Genes-(Indonesian).aspx

[3] Sartono, Sartono LM. Biologi : Biologi Sel Molekuler Variasi dan Keturunan.

Jakarta : Penerbit Universitas Trisakti, 2005

[4] Wim de Jong, R. Sjamsuhidajat. Buku Ajar Ilmu Bedah, edisi 2. Jakarta : Penerbit

EGC, 2005

[5] Prof. Chairuddin Rasjad MD, Ph. D. Pengantar Ilmu Bedah Ortopedi. Jakarta : PT.

Yarsif Watampone, 2007

[6] Sabiston C David jr. Buku Ajar Bedah. Edisi II. Jakarta. Penerbit buku

kedokteran EGC. 1995

[7] Schorock Theodore R. Ilmu Bedah (handbook of surgery). Edisi VII. Jakarta. Penerbit

buku kedokteran EGC. 1991

[8] Jarrell E Bruce, Carabasy R Anthony. 1996. National Medical Series for Independent

Study-Surgery, 3 rd Edition. Philadelphia : Williams & Wilkins.

18

19