Sediaan MukoadhesifOral dan Oromukosal

Frandes Reynaldo (0806398215)

Futty Dewi N. F. (1006659470)

Sania (1006659565)

Nur Azizah (1006683772)

Elda Yulia M.S. (1006756572)

Fibya Indah Sari (1006775041)

Utari Oemardy (1006775142)

Pendahuluan

Elda Yulia Mamora

Pengertian Mukoadhesif

• Mukoadhesif adalah sistem pelepasan obat dimana terjadi ikatan antara polimer alam atau sintetik dengan substrat biologi yaitu permukaan mukus.

• Sistem mukoadhesif dapat menghantarkan obat menuju site-spesific melalui ikatan antara polimer hidrofilik dengan bahan dalam formulasi suatu obat, dimana polimer tersebut dapat melekat pada permukaan biologis dalam waktu yang lama. contohnya ikatan antara polimer dengan membran biologi, ikatan antara polimer dengan lapisan musin pada membrane mukosa.

• Rute dari dari sistem penghantaran obat mukoadhesif adalah oral, oromukosal (bukal dan sublingual), vaginal, rektal, nasal, dan ocular

Tujuan Penghantaran Mukoadhesif

• Memperpanjang waktu tinggal sediaan dilokasi target

• Memperpanjang waktu absorpsi dan memfasilitasi kontak yang rapat antara sediaan dengan absorpsi sehingga dapat memperbaiki

• Meningkatkan kinerja terapi obat.

Teori Sistem Mukoadhesif

• Teori yang dapat menjelaskan mekanisme mukoadhesif atau bioadhesi yaitu:

• a. Teori elektronik

Adhesi terjadi sebagai akibat pembentukan electric double layer. Akibat adanya adanya gaya tarik-menarik elektrostatik antara polimer mukoadhesif (terutama yang bermuatan positif) dengan glikoprotein pada musin yang bermuatan negatif.

• b. Teori Adsorpsi

Adhesi terjadi akibat pembentukan ikatan hidrogen dan gaya van der Waals antara polimer mukoadhesif dengan membran mukosa.

• c. Teori Pembasahan Terjadi karena adanya kemampuan polimer mukoadhesif untuk menyebar secara spontan pada permukaan mukosa. Kontak antara polimer mukoadhesif dengan cairan tubuh menyebabkan polimer terbasahi sehingga dapat melekat pada membran mukosa yang lembab.

• d. Teori Interpenetrasi (Difusi) Terjadi interdifusi rantai polimer dengan musin yang dikendalikan oleh gradien konsentrasi dan dipengaruhi oleh panjang serta mobilitas rantai molekul. Seberapa jauh rantai polimer berpenetrasi tergantung pada koefisien difusi dan waktu kontak.

• e. Teori Fraktur Teori ini menganalisi kekuatan yang diperlukan untuk memisahkan dua permukaan setelah terbentuk adhesi. Teori ini terfokus pada kekuatan yang diperlukan untuk memisahkan suatu bagian, tidak mempertimbangkan penetrasi atau difusi dari rantai polimer.

• f. Teori MekanikTeori Mekanik, menjelaskan bahwa adhesi timbul

dari perlekatan polimer mukoadhesif pada permukaan mukosa yang kasar dan tidak beraturan.

Anatomi dan Fisiologi Membran Mukosa

Nur Azizah

Anatomi Fisiologi Membran Mukosa

Membran mukosa (selaput lendir) adalah bagian yang melapisi dinding berbagai

rongga tubuh seperti saluran pencernaan dan saluran pernapasan yang memiliki kontak

dengan lingkungan luar dan organ internal.

Terdiri dari :• Lapisan epitel.

satu lapis sel (lambung, usus kecil, usus besar dan bronkus) maupun berlapis-lapis sel/bertingkat (esofagus, vagina dan kornea)

• Lapisan jaringan ikat (lamina propria).

• Lapisan mukosa muskularis.

Situs Membran Mukosa MDDS

1. Rongga mulut (oral mucosa)

2. Rongga hidung (nasal)

3. Konjungtiva Mata

4. Vagina dan Lumen Rektum

5. GIT

Oral Mucosa

• Rongga mulut terdiri dari bibir, pipi, lidah, langit-langit keras, langit-langit lunak, dan dasar mulut.

• Mukosa oral terdiri dari sel-sel epitel yang rapat. Di bawah epitel terdapat membran basement, lamina propia, dan submukosa.

Ada tiga jenis mukosa oral di rongga mulut:• Lining mucosa terdiri dari mukosa bukal, daerah sublingual dan dasar mulut. • Mukosa khusus yang ditemukan pada permukaan dorsal lidah• Mukosa pengunyahan (masticatory mucosa) ditemukan pada palatum durum (permukaan atas mulut) dan gingiva (gusi). Sel-sel superfisial mukosa pengunyahan memiliki epitel keratin. Lapisan mukosa di sisi lain memiliki epitel non-keratin.

Aspek Fisiologis Mukosa Oral dalam Penghantaran Obat Mukoadhesif

• pH, volume cairan, aktivitas enzim dan permeabilitas mukosa mulut, struktur dan pergantian mukosa.

• Lingkungan fisiologis rongga mulut (pH, volume dan komposisi cairan) dipengaruhi oleh sekresi saliva.

• Fungsi utama saliva adalah untuk melumasi rongga mulut, memudahkan menelan dan memfasilitasi untuk mencegah demineralisasi gigi.

• Saliva adalah buffer lemah dengan pH sekitar 5,5-7,0• Saliva lingkungan yang kaya air yang dapat

menguntungkan bagi pelepasan obat dari sistem penghantaran terutama yang berbasis polimer hidrofilik.

• Permeabilitas membran dipengaruhi ada/tidaknya keratin dan ketebalan

MUKUS• Mukus merupakan sekresi kental jernih yang terutama

terdiri dari air, elektrolit dan campuran beberapa glikoprotein yang terdiri dari sejumlah besar polisakarida yang berikatan dengan protein dalam jumlah sedikit.

• Komposisi mukus yaitu air (95%), glikoprotein musin dan lipid (0,5-5%), garam mineral (1%), dan protein bebas (0,5-1%).

• Mukus disekresikan ke permukaan epitel oleh sel-sel goblet.

• Fungsi mukus yaitu untuk proteksi, barrier, pelumasan (lubrication) dan perlekatan (adhesion).

• Pada pH fisiologis, jaringan mukus membawa muatan negatif akibat asam sialat dan residu sulfat dan membentuk struktur gel sangat kohesif yang akan mengikat ke permukaan sel epitel sebagai lapisan gel. Lapisan gel berperan dalam mucoadhesi untuk sistem penghantaran obat yang bekerja pada prinsip adhesi pada membran mukosa dan dengan demikian memperlama waktu retensi bentuk sediaan di tempat penghantaran.

Fisiologis yang mendukung MDDS

• Pada mukosa oral banyak pembuluh darah yang menyebar

• Berbeda dengan GIT, kondisi fisiologis rongga mulut relatif konsisten dan ramah untuk penghantaran obat yang diatur oleh sekresi air liur terus menerus.

• Selain itu degradasi oleh enzim dalam saluran pencernaan juga dapat diminimalisasi karena daerah bukal dan sublingual memiliki sedikit enzim dan aktivitas enzim yang lebih rendah.

Mekanisme Pelepasan Obat Sediaan Mukoadhesif Oral dan Oromukosal

Frandes Reynaldo

0806398215

• Prinsip penghantaran obat dengan sistem mukoadesif adalah memperpanjang waktu tinggal obat pada organ tubuh yang mempunyai lapisan mukosa.

• Sistem mukoadhesif akan dapat meningkatkan kontak yang lebih baik antara sediaan dengan jaringan tempat terjadinya absorpsi sehingga konsentrasi obat terabsorpsi lebih banyak dan diharapkan akan terjadi aliran obat yang tinggi melalui jaringan tersebut.

Mekanisme Kerja dari Polimer Mukoadesif

mekanisme kerja dari polimer mukoadesif adalah sebagai berikut :

1. Terjadi kontak antara polimer dengan permukaan mukus yang disebabkan karena adanya pembasahan yang baik ataupun karena swelling pada polimer

2. Setelah terbangun kontak , terjadi penetrasi dari rantai polimer kedalam permukaan jaringan atau interpenetrasi rantai polimer dan mukus.

3. Sehingga terbentuklah ikatan kimia lemah, yang mempertahankan menempelnya polimer ke mukosa.

Mekanisme penghantar Mucoadhesive Oral dan

Oromukosal ke Loka AksiFutty Dewi Nuzulia Famini

• Sistem penghantaran obat mukoadhesif dimaksudkan untuk memperpanjang waktu tinggal sediaan di lokasi aplikasi atau memperpanjang waktu absorbsi dan memfasilitasi kontak yang rapat antara sediaan dengan permukaan absorpsi sehingga dapat memperbaiki dan/atau meningkatkan kinerja terapi obat.

• Prinsipnya adalah sediaan disatukan dengan suatu polimer yang akan tertahan di membran mukosa, kemudian zat aktif dapat berpindah masuk ke jaringan melalui pembuluh darah.

Mekanisme mukoadesi

Teori tahap konsolidasi

Ada dua jalur permeasi untuk transportasi obat (pasif) melalui mukosa oral:•rute paraseluler•rute transseluler.

Permeasi dapat menggunakan dua rute secara bersamaan, tetapi umumnya digunakan satu rute yang bergantung pada sifat fisikokimia dari diffusant tersebut.

• Ruang Intraseluler dan sitoplasma memiliki sifat hidrofilik, senyawa lipofilik akan sulit menyerap melalui media ini. Ruang interselular merupakan penghalang utama permeasi senyawa lipofilik .

• Membran sel memiliki sifat agak lipofilik dan zat terlarut hidrofilik akan memiliki kesulitan menyerap melalui membran sel karena koefisien partisi yang rendah. Membran sel bertindak sebagai penghalang utama bagi transportasi senyawa hidrofilik.

Faktor yang mempengaruhi absorpsi bukal

• Faktor Membran : ini melibatkan derajat keratinisasi , luas permukaan yang tersedia untuk penyerapan, lapisan mukus pelikel saliva, lipid intaseluler dari epitelium; membran basement dan lamina propria. Selain itu, ketebalan membran serap , suplai darah/drainase getah bening, pembaharuan sel dan semua konten enzim akan berkontribusi dalam mengurangi tingkat dan jumlah obat memasuki sirkulasi sistemik.

• Faktor Lingkungan : Air liur, kelenjar saliva, gerakan jaringan mulut : daerah bukal dari rongga mulut menunjukkan gerakan yang kurang aktif. Polimer mukoadhesif harus dimasukkan untuk menjaga dosis di daerah bukal dalam jangka waktu yang lama sementara menahan gerakan jaringan selama berbicara dan jika mungkinkan saat makan makanan atau menelan.

Sistem dan Formulasi

Mukoadesif oral dan oromukosal

Fibya Indah Sari

Karakteristik Polimer yang Digunakan dalam Sediaan Mukoadhesif

• Polimer memiliki BM 100 atau lebih • Viskositas tinggi• Konsentrasi polimer. • Optimum pH • Optimum hidrasi • Fleksibilitas rantai polimer dapat meningkatkan

interpenetrasi ke dalam mukus.

Utari Oemardy

• Muatan dan derajat ionisasi.

Berdasarkan muatannya, polimer (terkait mukoadhesif) dibagi menjadi:

• Anionik

Dalam banyak penelitian, polimer anionik banyak digunakan dalam sediaan mukoadhesif, contohnya poli asam akrilat (PAA) dan Na CMC. Kedua polimer ini memiliki daya mukoadhesif yang tinggi karena dapat membentuk ikatan hidrogen yang kuat dengan lapisan musin.

Polikarbofil dan carbomer biasa digunakan untuk formulasi sediaan mukoadhesif saluran gastrointestinal.

OKationikPolimer kationik yang paling banyak diteliti untuk sediaan mukoadhesif adalah Kitosan (selain selulosa).

ONon-ionikPolimer non-ionik yang paling banyak diteliti untuk sediaan mukoadhesif adalah HPMC.

Sania

• Sedangkan berdasarkan asal pembuatannya, terdapat dua jenis polimer yang digunakan sebagai bioadhesif, yaitu polimer alami (asam hyaluronat dan chitosan) dan polimer sintetik (asam poliakrilat dan derivatnya, HPMC, dan derivat polymethacrylate).

Polimer Daya Guna Relatif

Mukoadhesif

Sifat Kualitatif Bioadhesif

Karboksimetilselulosa 193 Bagus sekali

Karbopol 185 Bagus sekali

Polikarbofil - Bagus sekali

Tragacanth 154 Bagus sekali

Natrium alginat 126 Bagus sekali

HPMC 125 Bagus sekali

Gelatin 116 Sedang

Pektin 100 Buruk

Gom arab 98 Buruk

Povidon 98 Buruk

Ikatan adhesi polimer

• Poliakrilat mengikat melalui ikatan hydrogen.

• Chitosan interaksi ionic antara substruktur asam sialat dengan substruktur asam sulfonat mucus.

• Polimer ini memberikan kekuatan adhesi hanya selama 1 minggu

Strategi baru untuk meningkatkan mukoadhesi

polimer thiol sebagai polimer mukoadhesif. • Polimer thiol yang membentuk thiomer,

menyediakan adhesi yang cukup baik pada mukosa gastrointestinal.

• Polimer thiol (thiomer) akan membentuk ikatan disulfida dengan subdomain sistein pada lapisan mucus.

• Sehingga polimer ini memberikan ikatan adhesi yang cukup lama pada membran mukosa dibandingkan dengan polimer sebelumnya ( ikatan non kovalen)

Utari Oemardy

Proses bioadhesi dan pembentukan ikatan adhesive

O Tahap pertama adalah pembasahan

Pada tahap ini polimer harus menyebar pada lapisan mukosa dan akan membentuk kontak yang kuat dengan mukosa. Karakteristik lapisan mukosa dan komposisi polimer berperan penting dalam pembentukan kontak yang kuat.

• Tahap kedua adalah interpenetrasi atau interdifusi

• Tahap ketiga merupakan pembentukan ikatan (polimer dan lapisan mukosa). Interaksi antara polimer dan mukosa menghasilkan ikatan fisika atau mekanik sedangkan ikatan kimia terbentuk dari interaksi elektrostatik, interaksi hidrofobik, gaya dispersi dan ikatan hidrogen.

CONTOH FORMULASI SEDIAAN MUKOADHESIF

Formulasi Mukoadhesif Oral

Sania

Contoh formulasi

Formulasi Tablet Mukoadhesif Amoksisilin •Tujuan : Memformulasi tablet mukoadhesif dari Amoksisilin Trihidrat dengan menggunakan moringa gum sebagai polimer mukoadhesif alami.•Alasan Pembuatan tablet mukoadhesif : Amoksisilin Trihidrat memiliki waktu paruh biologis yang rendah (2-3 jam) dan frekuensi dosis yang diberikan sangat tinggi (250 mg – 750 mg tds selama 7 hari).

Bahan 1. Amoksisilin trihidrat2. Tragacanth3. Gum Akasia4. Magnesium stearate5. Talk6. Moringa gum7. CMC Na• Moringa gum berasal dari tanaman Moringa oleifera .• Moringa gum dipilih sebagai polimer mukoadhesif karena

jumlahnya berlimpah di alam, aman , dan lebih ekonomis.• Sebanyak 10 formulasi sebelumnya menggunakan moringa gum

sebagai polimer mukoadhesif dan terbukti menjukkan hasil yang baik.

• Terbukti setelah formulasi ini dibuat menjukkan hasil yang baik pada evaluasi sediaan tablet secara uji pelepasan obat in vitro , uji mukoadhesif in vitro dan uji wash off.

Metode

• Mukoadhesif tablet yang mengandung 250 mg Amoksisilin Trihidrat dan eksipien seperti moringa gum, tragacanth, gum akasia, dan CMC NA disiapkan dengan metode granulasi basah konvensional menggunakan pelarut air dan etil alcohol (1:1).

• Amoksisilin Trihidrat, moringa gum, tragacanth, gum akasia, dan CMC NA ditempatkan pada mesin triturasi lalu campuran pelarut air dan etilen alcohol (1:1) ditambahkan tetes demi tetes dengan pengadukan sampai terbentuk massa basah.

• Selanjutnya massa basah diayak dengan ayakan 12 mesh dan terbentuk granul basah yang dikeringkan pada suhu 60° C selama 4 jam.

• Setelah kering ayak dengan ayakan 20 mesh• Lalu tambahkan dengan talk dan Mg Stearat pada

laboratory cube blender selama 5 menit• Kempa granul dengan mesin kompresi menjadi tablet

dengan bobot 500 mg.

Formulasi Mukoadhesif Oromukosal

Utari Oemardy

Contoh Formulasi Tablet Buccal (Oromukosal)

• Fipamezole, carbomer 934P, HPMC, perisa, aspartam, dan Mg Stearat dicampur hingga homogen. Massa kemudian dikempa hingga membentuk tablet.

Contoh Sediaan Tablet sublingual Nitrogliserin

KEUNTUNGAN DAN KERUGIAN SEDIAAN MUKOADHESIF

Fibya Indah sari

Keuntungan•  Memperpanjang waktu tinggal sediaan pada

tempat absorpsi, hingga memperbolehkan dosis sekali atau dua kali sehari.

• Sistem mukoadesif mudah ditempatkan dan diterapkan untuk meningkatkan dan memperbaiki biovailibilitas obat

• Sangat baik aksesibilitasnya dan onset yang cepat.

• Cepat absorpsinya karena pasokan darah yang besar dan aliran darah yang baik.

• Obat terlindungi dari terdegradasi di suasana asam pada GIT (oromukosal).

• Meningkatkan kenyamanan dan kepatuhan pasien.

Kerugian•  Dapat terjadi ulcer karena kontak yang

berkepanjangan.• Salah satu keterbatasan utama dalam

perkembangan penghantaran oralmucosal adalah kurangnya model yang baik untuk skrining in vitro untuk mengidentifikasi obat yang cocok dalam penghantaran tersebut.

• Penerimaan pasien dalam hal merasakan, uji iritasi, dan kenyamanan mulut harus diperiksa.

• Dilarang makan dan minum.

Daftar Pustaka

• Dhruba Sankar Goswami, Manoj Sharma.2013.Amoxicillin Mucoadhesive Tablet: Formulation and Characterization. Volume 2, Issue 2, 629-635, India

• Hooda, R., Tripathi, M., Kapoor, Kiran. 2012. A Review on Oral Mucosal Drug Delivery System. The Pharma Innovation, Vol. 1 No. 1 2012

• Khurana, Khaffi, Madhav, N.V. Satheesh. 2011. Mucoadhesive Drug Delivery: Mechanism And Methods Of Evaluation. International Journal Of Pharma And Bio Sciences. Volume 1: Jan-Mar 2011

• KR, Vinod. Et all. 2012. Critical Review on Mucoadhesive Drug Delivery Systems. Hygeia.J.D.Med.vol.4 (1), April2012 –September2012, Hal 7-28

• Li, Xiaoling, Jasti, R. Bashkara. Design of Controlled Release Drug Delivery System.

• Mahajan, Priya, Kaur, Amanpreet, Aggarwal, Geeta, Harikumar, S.L.. 2013. Mucoadhesive Drug Delivery System: A Review. International Journal of Drug Development & Research, January-March 2013, 5(1): 11-20.

• MP Wagh, Ou Jossie.2009.Thiomer: A New Generation of Mucoadhesive Polymer.Research J Pharm and Tech 2.Department of Pharmaceutic, NDMVPS University, Maharashtra, India

• Patel, Viralkumar F, et al. 2011. Review Advances in oral transmucosal drug delivery. Journal of Controlled Release. Elsevier

• S. Roy, K. Pal, A. Anis, K. Pramanik, dan B. Prabhakar. 2009.Polimer in Mucoadhesive Drug Delivery System.483-495.School of Pharmacy and Technology Management NMIMS University, India

• http://www.thiomatrix.com/Technology/Mucoadhesion.html