Judul tidak terbaca

Secara klinis group lain ataxia ditandai oleh onset awal ataxia cerebellar, pemborosan otot dan

cirri-ciri ekstrapiramid yang menonjol dengan gerakan mata tidak normal yang agak khas yang

disebut apraxia okulomotor. Apraxia okulomotor terdiri dari perlambatan awal saccadic, kepala

yang memaksa pandangan lateral cepat dengan kelambatan pandangan, kesulitan dalam

permulaan saccade dan akhirnya kelumpuhan pandangan. Ataxia telangiectasia adalah gangguan

yang paling terkenal diantara gangguan-gangguan ini tetapi paling sedikit dua bentuk baru baru

saja teridentifikasi.

Garis besar klinis dan patologi pertama dari ataxia teleangiectasia (ATM-OMIM 208900)

diperkenalkan oleh Boder dan Sedgwick pada tahun 1958 (134). Tetapi deskripsi mereka didahului

oleh laporan-laporan dari orang Ceko, Syllaba dan Henner pada tahun 1926 dan dari orang Belgia,

Denise Louis-Bar pada tahun 1941 yang namanya telah menjadi eponimik bagi penyakit hingga

sekarang ini. Meskipun dikenal oleh banyak ahli syaraf dan dokter anak, gangguna terpendam ini

pada kenyataaannya sangat jarang ditemukan sehingga banyak yang mungkin tidak pernah

melihat suatu kasus secara pribadi. Kejadiannya diperkirakan sekitar 0.3-1.0 per 100,000 angka

kelahiran (135). Frekuensi pembawa gen mutasi ATM bagi penduduk barat diperkirakan 0.5-1.0%

dan persentase sebesar 3.5 % (135, 136).

Penyakit itu secara khusus mulai pada awal masa kanak-kanak dengan ataxia cerebellar progresif.

Truncal ataxia datang setelah ataxia appendicular. Apraxia okulomotor progresif tanpa kehadiran

nistagmus adalah sangat khas. Chorea, dystonia dan ciri-ciri extrapiramid terjadi pada sebagian

besar pasien. Reflex tendon dalam menjadi berkurang atau hilang pada umur 8 tahun dan pasien

kemudian mengembangkan sensasi serat besar yang berkurang (137). Berhentinya pertumbuhan

otot spinal progresif yang mempengaruhi sebagai besar tangan dan kaki dimulai pada usia lanjut.

Gabungan onset awal dan dystonic menyebabkan contractures jari-jari flexion-extension. Masalah

ingatan mungkin terjadi pada pasien berusia lanjut tetapi pada umumnya kesadaran bertahan

(138).

Selain Ataxia, manifestasi klinis dalam homozigot terdiri dari telangiectasias conjunctival yang

secara khusus menjadi nampak antara usia 3 dan 5. Infeksi sistem pernafasan sering terjadi tetapi

infeksi lain juga meningkat. Sensitivitas radio dan kecenderungan terhadap berbagai bentuk

penyakit kanker menambah masalah-masalah klinis terhadap pasien. Penyakit berbahaya yang

paling paling banyak terjadi yang berhubungan dengan homozygous AT adalah T-CLL leukemia dan

B-cell lymphoma. Penyakit berbahaya lainnya yaitu gastic adenocarcinoma, hepacellular

carcinoma, ovarian tomors, renal cell carcinoma, cerebellar glioma, dan medulloblastoma. Dalam

heterozigot wanita, mutasi heterozygous dapat meningkatkan resiko kancer payudara sembilan

kali lipat (139). Diagnosa laboratorium terdiri dari elevasi serum alpha-fetoprotein dan konsentrasi

antigen carcinoembryonic, dysgammaglobulinemias, dan pelemahan sel imunitas. Gen yang

bertanggung jawab untuk AT disebut ATM (AT mutated) (140). Deteksi mutasi pada tempat ATM

sulit terjadi karena besarnya ukuran gen (66 exons), kenyataan bahwa mutasi terletak diseluruh

gen tanpa hotspots dan kesulitan membedakan antara mutasi dan polymorphisms.

Neuropathology AT nampaknya agak tidak spesifik. Pada kasus-kasus yang lebih parah, cerebellum

sungguh atrophic dikarenakan penipisan lapisan molekul, pengurangan sel granula dan kehilangan

sel Purkinje (yang telah digantikan dengan ‘keranjang’ kosong). Sel-sel Purkinje yang tersisa

menunjukkan arborization tidak normal terhadap pewarnaan silver dengan formasi torpedo dan

spheroids. Struktur tambahan yang mendapat pengaruh yaitu medulla spinalis dimana deminilisasi

column dorsal dengan neuroaxonal dystrophy, astrocytic proliferation dan degenerasi sel anterior

horn dapat diamati dan dorsal root ganglia. Ketidaknormalan dapat terjadi dalam batang otak

nukleus seperti nukleus mesensefalon trigeminal dan substansi nigra (141-143). Ketidaknormalan

vascular intracerebral dideskripsikan bahwa mungkin merupakan bagian patobiologis penyakit itu.

Dua keluarga telah terdeskripsi di mana masing-masing individu mengalami penyakit seperti AT

tanpa telangiectasias dan dengan response lemah terhadap iradiasi sel. Yang terjadi adalah mutasi

dalam hMRE11 protein (145) daripada mutasi ATM.

Ataxia dengan tipe 1 okulomotor apraxia (AOA1-OMIM 208920) telah dikenal sejak awal 1970-an.

Pasien yang dilaporkan dengan fenotipe AT yang bagaimanapun dapat dibedakan dari AT sejati di

dalam bidang kilinik dan biologi. Sindrom tersebut dikenal dari aparaxia okulomotornya dengan

tambahan gambaran-gambaran pada onset awal ataxia cerebellar, chroeo-athetosis, keterlibatan

syaraf peripheral dan dalam sejumlah pasien retardasi mental (146, 147). Namun, telaniectasias

atau infeksi yang sering terjadi tidak muncul sementara hypoalbuminemia dan hyperlipidemia

muncul pada banyak pasien, terutama mereka yang berasal dari Jepang. Sebagai tambahan,

komposisi immunoglobulin normal, alpha-fetoprotein, penanda lymphocyte dan kromosom 7 dan

14 cytogenetic menyajikan kontras lebih lanjut dari AT klasik.

Hasil pemetaan pertama dari lima keluarga Portugis dan dua keluarga jepang menunjukkan

pembagian homozigositas dan haplotipe di daerah 9p13 (148). Gen yang bermutasi yang

menyebabkan AOA1 disebut aprataxin (APTX) (149). Gen ini mengizinkan klasifikasi molekul yang

benar dari banyak pasien dengan ataxia cerebellar resesif dan telah membuat hubungan

hypoalbuminemia dengan penyakit meskipun kadang-kadang hanya terlambat dalam rangkaian

penyakit (148-150).

Ataxia dengan aparaxia okulomotor tipe 2 (AOA2 OMIM 606002) mirip dengan AOA1 sampai taraf

tertentu. Lokus kedua 9q34 ditemukan dalam dua keluarga berbeda yang satu memiliki lima anak

yang terinfeksi sedangkan yang satunya empat anak (151, 152). Secara klinis pasien-pasien ini

mengalami onset ataxia pada masa kanak-kanak akhir dan masa remaja, apraxia okulomotor yang

tidak konsisten dan level tinggi serum keratin kinase, gamma-globulin, dan alpha-fetoprotein (151,

153). Gen yang berhubungan dengan gangguan ini telah dirancang senataxin (154). Mutasi dalam

gen ini juga dapat menyebabkan bentuk autosomal dominan juvenile ALS (155).

Judul tidak terbaca

Ataxia resesif dapat hadir sebagai sindrom cerebellar murni dengan onset melebihi usia 20.

Sedikitnya satu genotipe telah teridentifikasi dalam kelompok 30 keluarga keturunan Perancis

Kanada di bagian Quebec tenggara. Genotipe ini dinamakan ataxia tipe 1 atau ARCA-1 (OMIM)

cerebellar resesif autosomal. Secara klinis gejala pertama muncul pada umur antara 17 dan 50 dan

penuakit itu berkembang sangat lambat selama bertahun-tahun sebagai sindrom cerebellar murni.

Ketidakmampuan tetap moderat dan harapan hidup kelihatannya normal (156).

Mutasi yang sebagian besarnya terpotong telah ditemukan dalam gen SYNE1, gen yang sangat

besar (147 exons dengan 8797 asam amino) yang memberikan sandi untuk anggota keluarga

spectrin protein. (157). Protein-protein ini terlibat dalam menghubungkan membrane plasma

dengan aktin cytoskeleton dan termasuk dystrophin (dystrophy muskular dari Duchenne dan

Becker), beta-3 spectrin (SCA5), dan PLEKHG4 / atrophin-1 murni (16-q menghubungkan ataxia

cerebellar autosomal dominan. – lihat bagian sebelumnya). Dengan demikian mutasi dalam

spectrin yang berhubungan dengan penjangkaran protein nampaknya muncul sebagai suatu

mekanisme dalam ataxia dominan dan resesif. Lebih lanjut lagi, jumlah mutasi berbeda yang

teridentifikasi dalam SYNE1, tujuh di antara kelompok keluarga dari keturunan Eropa yang secara

geografis terbatas meunjukkan bahwa dalam waktu dekat ini bentuk ini dapat menjadi penyebab

umum onset akhir, ataxia cerebellar terisolasi pada pasien berkulit putih (156, 157).

Judul tidak jelas

Mula-mula disebut dyssynergia cerebellaris myoclonica, kesatuan ini pada dasarnya menyusun

sindrom klinis yang terdiri dari ataxia dan myoclonus dengan atau tanpa epilepsi. Istilah tersebut

tidak merujuk kepada mutasi atau penyakit pokok yang spesifik melainkan diagnosa sindrom

murni yang dapat berwujud sebagai Ramsay hunt sindrom seperti gangguan mitokondria,

sialidosis tipe 1, ataxia Friedreich, penyakit celiac, atau epilepsi muclonus progresif yang bervariasi

(158-162). Dengan demikian meskipun hal yang berlawanan telah diperdebatkan, diagnosis yang

sementara ini dapat menjadi langkah yang berguna dalam membatasi pencarian terhadap patologi

molekul pokok.

Judul tidak jelas

Istilah ataxia cerebellar awal onset dengan refleks tendon tertahan diperkenalkan oleh Anita

Harding pada tahun 1981 sebagai denominator untuk pasien dengan fenotipe yang berbeda dari

FRDA (163) klasik. Deskripsi ini dan nanti menekankan gambaran yang membedakan kesatuan ini

dari FRDA, seperti angka perkembangan yang lambat, ketidaknormalan kardiak yang lebih sedikit

(atau tidak), ketidakhadiran skoliosis dan atrofi cerebellar yang menonjol terhadap MRI (94, 163-

166). Meskipun refleks tendon yang tertahan (tungkai yang lebih rendah) telah dianggap sebagai

bagian dari definisi klinis, banyak pasien yang telah kehilangannya selama rangkaian penyakit.

Seperti ‘ataxia cerebellar onset akhir idiopatik/ILOCA’, isitilah ini telah menjadi semacam diagnosa

‘container’ bagi pasien yang tidak dapat diklasifikasikan. Dengan demikian prevelansi EOCA tidak

diketahui dan dapat turun ketika pasien diberikan kesatuan diagnosa yang lebih spesifik. Perkiraan

yang lebih tua menghasilkan sekitar setengah dari prevelansi FRDA (166). Namun, karena sebagian

besar tanggal publikasi dari yang sebelum penemuan gen FRDA dan heterogenity fenotepi klinis

yang berhubungan dengan mutasi, inklusi pasien FRDA dalam seri ini harus dicurigai dan

prevelansi data tidak lebih dari tebakan terpelajar. Posisi sekarang ini yaitu pasien mewakili grup

heterogen secara klinis dan genetik dari ataxia resesif dengan rangkaian penyakit yang lebih

rendah dan prognosis yang lebih baik dari FRDA klasik (9.28).

Judul tidak jelas

Cakupan yang luas dari gangguan metabolisme dapat bermanifestasi dengan ataxia cerebellar

sebagai bagian dari spectrum klinis. Pada beberapa di antaranya, cacat metabolis diuraikan

sementara yang lainnya menunggu klarifikasi. Semua menunjukkan ataxia sebagai satu-satunya

gambaran klinis dan pembahasan mengenai gangguan-gangguan ini melebihi ruang lingkup bab

ini. Tabel 28.7 menyajikan ringkasan yang tidak mendalam mengenai bermacam penyakit dalam

kategori ini. Harus ditekankan bahwa sementara gangguan-gangguan ini harus dipertimbangkan

pada diagnosa berbeda dari pasien yang mengidap ataxia, kerangka kerja metabolisme dengan

gangguan-gangguan ini dalam pikiran sudah pasti bukan sebuah langkah awal dalam membuat

diagnosa.

Ataxia terkait X

Beberapa sindrom ataxia ditransmisikan sebagai penyakit terkait X. Meskipun itu pada awalnaya

sulit untuk dikenal, kesadaran akan beberapa gambaran klinis dapat mengusulkan diagnosis.

Judul tidak jelas

Gangguan yang paling jarang ini hanya ditemukan pada sedikit keluarga di dunia, terdiri dari onset

juvenile secara fenotip, ataxia non progresif, tanda-tanda traktus piramidalis dan anemia

sideroblastik pada laki-laki yang terinfeksi. Beberapa heterozigot wanita dapat menunjukkan

cincin sideroblast pada pemeriksaan sumsum tulang, hapusan darah perifer dimorfik dan sel

darah merah bebas protoporphyrin (169).

Judul tidak jelas

Sindrom Fragile-X (FraX) menyusun penyebab umum retardasi mental. Itu disebabkan oleh

pengulangan trinukleotida CGG dalam 5- wilayah yang tidak dapat diterjemahkan dari gen FMR1.

Panjang normal dari pengulangan ini bervariasi dari 5 sampai 44 pangkat 3. Ekspansi pengulangan

yang melebihi 200 berhubungan dengan sindrom retardasi mental FraX. Pada ekspansi seperti itu

hypermethylation dari situs CG (disebut ‘pulau CpG’) menekan ekspresi dari gen FMR 1. Ukuran

pengulangan intermediate abtara ukuran normal atas dan ekspansi patogenik, seperti antara 55

dan 200 disebut premutasi dna antara pengulangan 44 dan 55 disebut ukuran intermediat allele.

Premutasi pada mulanya dianggap memiliki kecenderungan terhadap ekspansi lanjut tetapi tidak

penting secara klinis. Namun ternyata premutasi tersebut juga berhubungan dengan fenotipe

yang jelas: kegagalan prematur ovarian pada wanita dan sindrom ataxia-tremor pada laki-laki

(172).

Sindrom itu berkembang tersembunyi pada pria berumur 50 yang membawa premutasi. Tremor

postural dan aksi sering merupakan manifestasi pertama sementara kemudian tremor istirahat

sama seperti