PENDAHULUAN

Tinjauan bahan aktif

Chlorpheniramini maleas merupakan serbuk hablur, putih, tidak berbau, larutan

mempunyai pH antara 4 dan 5, mudah larut dalam etanol, larut dalam air daan dalam

kloroform, sukar larut dalam eter dan dalam benzena, memiliki berat molekul 390,87.

Gambar struktur kimia Chlorpheniramini maleas

Chlorpheniramini maleas mengandung tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari

100,5% C16H13C1N3 . C4H4O4 di hitung terhadap zat yang telah dikeringkan.

Tinjauan bahan obat

Chlorpheniramini maleas bekerja pada reseptor agonis hhistamin H1 berkatan dengan

reseptor N, tanpa mengaktifasi reseptor yang mencegah ikatan dan kerja histamin. Anti

histamin lebih efektif dalam mencegah respon histamin dari pada melawannya.

Chlorpheniramini maleas merupakan obat golongan antihistamin yang berfungsi untuk

mengobati rinitis, urtikaria dan hay fever.

Pada pemakaian topikal memiliki efek samping dapat terjadi reaksi kulit seperti

prutitis dan eritmia lokal. Terutama bila terpapar sinar matahari atau sinar ultraviolet,

segera hentikan pemakaian jika terjadi kemerahan pada kulit setelah pemakaian,

penyimpanan dalam wadah tertutup.

Bahan aktif terpilih : Chlorpheniramini maleas

Alasan : karena hanya tersedia satu macam bahan aktif.

1

Tinjauan bentuk sediaan

Definisi sediaan cream FI IV hal 6, depkes RI 1995 :

Krim adalah bentuk sediaan setengah padat mengandung satu atau lebih bahan

obat, terlarut atau terdispersi dalam bahan dasar yang sesuai. istilah ini secara tradisional

telah digunakan untuk sediaan setengah padat yang mempunyai konsistensi relatif cair

diforrmulasi sebagai emulsi air dalam minyak atau minyak dalam air. Sekarang ini batasan

tersebut lebih dirahkan untuk produk yang terdiri dari emulsi minyak dalam air / dispersi

mikrokristal asam lemak / alkohol berantai panjang dalam air yang dapat dicuci. Cream

dapat digunakan untuk pemberian obat melalui vagina.

Definisi cream

Krim adalah sediaan setengah padat mengandung satu atau lebih bahan terlarut atau

terdispersi dalam bahan dasar yang sesuai. Istilah ini secara tradisional telah digunakan

untuk sediaan setengah padat yang mempunyai konsistensi relatif cair diforrmulasi sebagai

emulsi air dalam minyak atau minyak dalam air. Sekarang ini batasan tersebut lebih

dirahkan untuk produk yang terdiri dari emulsi minyak dalam air / dispersi mikrokristal

asam lemak / alkohol berantai panjang dalam air yang dapat dicuci dengan air dan lebih

ditujukan untuk pemakaian kosmetik dan estetika. Pemberian krim juga dapat digunakan

untuk pemberian obat melalui vaginal.

Tipe krim ada dua yaitu o/w (minyak dalam air) dan w/o (air dalam minyak)

2

Bentuk sediaan

Krim : cairan kental atau emulsi setengah padat bertipe air dalam minyak (w/o) atau

minyak dalam air (o/w)

Krim biasanya digunakan sebagai emolien atau pemakaian obat dalam kulit.

Tipe krim

No Tipe krim Pengertian / keterangan

1 Tipe w/o Tipe krim dengan fase air dalam fase minyak

Oklusif

Lebih mudah terdispersi dari pada ointmen

Tidak mudah dicuci bia dibandingkan o/w

2 Tipe o/w Tipe krim dengan fase minyak dalam fase air

Penggunaan tidak nampak / tidak berbekas

Mudah di cuci

Kestabilan krim

Kesetabilan krim bisa terganggu karena :

1. Perubahan suhu

2. Perubahan komposisi (perubahan salah satu fase secara berlebihan atau zat

pengemulsinya tidak tercampurkan satu sama lain)

3

Rancangan Formula

Bahan aktif

Senyawa aktif Efek / khasiat Efek

samping

Karakteristik fisika Karakeristik kimia

Chlorphenira

mini maleas

2-[p-kloro-α-

(2-dimetil

amina)etil]

[benzil]piridin

a maleat

(FI IV, p :

210)

Antihistaminikum Pemerian :

serbuk hablur,

putih, tidak

berbau rasa

pahit

1:4 dalam air,

1:10 dengan

alkohol dan

kloroform,

sangat larut

dieter

BM : 390,87

Chlorpheniramini

maleas

mengandung

tidak kurang dari

98,0% dan tidak

lebih dari 100,5%

C16H13C1N3 .

C4H4O4 di hitung

terhadap zat yang

telah dikeringkan

Rencana spesifikasi sediaan

No Jenis Spesifikasi yang diinginkan

1 Bentuk sediaan Cream

2 Kadar bahan aktif Chlorpheniramini maleas 5 %

3 pH sediaan 4,5 – 6,5

4 Viskositas Mudah dioleskan

5 Warna Putih

6 Bau Menthol

4

Basis Salep Hidrokarbon

Bahan Pemerian Kelarutan Inkompaktibilitas Keterangan LainVaselin Album, Vaselin Putih, White soft Petrolatum (FI IV : 822)

Putih/Kekuningan pucat, massa berminyak transparan dlaam lapisan tipis setelah didinginkan pada suhu 0o

Tidak larut dalam air, sukar larut dalam etanol dingin/panas, dalam etanol mutlak, mudah larut dalam karbon disulfida, dalam kloroform, larut dalam sebagian besar minyak lemak dan dalam minyak atsiri.

ADI : 0,404 mg/kg emolient Topical Cream 10 + 30% Topical emulsion 4-25%, tidak mudah beraksi dengan bahan aktif, oklusif, tidak timbul alergi.

Vaselinum Flavum, Vaselin kuning, yellow soft parafin (FI IV : 823)

Massa seperti lemak, kekuningan hingga amber lemah, berflouresensi sangat lemah walaupun setelah melebur. Dalam lapisan tipis transparan. Tidak/hampir tidak berbau dan berasa

Tidak larut dlam air, mudah larut dalam benzena, dalam karbon disulfida, dalam kloroform dan dalam minyak terpentin : larut dalam eter, dalam heksana dan umumnya dalam minyak lemak dan minyak atsiri : Praktis tidak larut dalam etanol dingin dan panas dan etanol mutlak dingin.

Lanolin incombatible dengan Phenol

Fungsi : Emollient Oinment base, Plasticizer base serap . 10-50% emollient dan plasticizer in oinment 5-50%BJ = 0.815-0.880 pada suhu 60O Jarak beku 38O-40O

Cera Alba Malam Putih (FI IV : 180)

Padatan putih beku, sedikit tembus cahaya dalam keadaan tipis, bau khas lemah dan bebas bau tengik.

Tidak larut dalam air : agak sukar larut dalam etanol dingin, etanol mendidih melarutkan as. Stearat dan bagian dari mirisin, yang merupakan kandungan malam putih. Larut sempurna dalam kloroform, dalam eter, dalam minyak lemak dan minyak atsiri, sebagian larut dalam benzena.

BJ + 0.95 Jarak Lebur 62O-65O

5

Humektan (Pembasah)

Bahan Pemerian Kelarutan Inkompaktibilitas Keterangan LainPropilenGlikol (HPE, p : 624)

Cairan kental, jernih, tidak berbau, rasa agak manis, higroskopis, kelarutan dapat bercampur dengan air, dengan etanol (95%) P, dan dengan kloroform P. Larut dalam berbagai eter, tidak dapat bercampur dengan eter, minyak tanah P dan dengan minyak lemak.

Pada suhu dingin dan wadah tertutup baik pada suhu tinggi dan tempat terbuka cenderung teroksidasi menjadi propionaldehid asam laktat, asam piruvat, dan asam asetat, stabil dengan etanol (95%) gliserin dan air inkompaktibilitas dengan potasium permanganat Biling Poin 188O

Density 1.038 g/cm3 (20O C).

Preservative, Desinfektan, Humectan, Plastizier, Solvent, Stabilizer for vitamins, water-miscible cosolvent.

Humectan topicals : 15%, preservation solution, solventon cosolvent : oral selection 10-25 % Topicals 5-80%

PEG 400(HPE, p : 545)

Pemerian bentuk cair (400-600) berupa cairan jernih tidak berwarna/ tidak berwarna kuning. Cairan kental memiliki bau dan rasa agak pahit serta sedikit rasa panas Densitas pada 25O surface tensic mendekati 5 mn/m (55 dones/cm) untuk cairan polietilenglikol mendekati 55 mn/m (55 dones/cm) untuk 10% b/v caueas solution polietilenglikol padat.

Larut dalam air, cairan polyethylene glycols larut dalam aseton, alkohol, benzene, glycerin dan glycol solid polyethylene glicols larut dalam aseton, diklorometan, ethanol (95%)

Oinment Plastisizer solvent, basis suppository capsul lubrican

Gliserin(HPE, p : 301)

Larutan jernih, tidak berwarna, tidak berbau, kental, higroskopis,

Sangat larut dalam etanol 95% air metanol larut dan eter 1 : 500 BJ tidak kurang

Antimicrobial preservative, emollient, humectant, plasticizer.

Antimicrobial preservative <20%, emollient < 30%, Humectant <

6

manis. dari 1249 30%, Opthalmic formulation 0.5 – 30%.

Trietanolamin(TEA)(HPE, p : 794)

Cairan tidak berwarna berbau kuat.

Sukar larut dalam air dan bercampur dengan etanol

Alkalizina agent, emulsi flying agent

Adeps Lanae (FI IV : 57)

Massa seperti lemak lengket, warna kuning dan bau khas.

Tidak larut dalam air dapat bercampur dengan air lebih kurang 2 kali. Agak sukar larut dalam etanol dingin, lebih larut dalam etanol mudah larut dalam eter dan dalam kloroform.

Zat tambahan Zat tambahan Adeps Lanae sering.

Polysorbate 80Tween 80(HPE : 810)

Bau khas, rasa pahit bentuk leoma pada suhu 25O yaitu cairan minyak berwarna kuning.

Larut dalam air dan etanol tidak larut dalam mineral oil dan vegetable oil.

Dapat kehilangan warna/mengendap dengan bermacam-macam bahan terutama fenol.

Kadar 0-30%

Stearyl Alcohol(HPE : 741)

Stearyl occuras as hard waxy preces, fotes or granules cath o slight charat feristic odon and bland taste.

7

. Pengawet

Ditambahkannya pengawet kedalam sediaan karena sediaan mengandung sedia air yang merupakan media pertumbuhannya mikroba

Bahan Pemerian Kelarutan Inkompaktibilitas Keterangan LainBenzoat(HPE , p : 66)

Light, putih atau kristal tidak berwarna, tidak berasa.

Kelarutan as. Benzoat diperkuat dengan adanya as. Sitrat atau sodium asetat.

Akitivitas preservative berkurang karena berinteraksi dengan kaolin.

- ADI = 5 mg/kg

- C = 0.02 – 0.5%

- pH = 2-5Metil Parabean(Nipagin)(HPE , p : 466)

Kristal putih tidak berwarna, tidak berbau rasa membakar.

- Air = 1 : 400- Air 50OC = 1 :

5- Air 80OC = 1 :

30- Propilenglikol

= 1 : 5- Gliserin = 1 :

60- Ethanol = 1 : 2- Ethanol 95% =

1 : 3

- Aktivitas anti mikroba

- Turun dengan adanya surfaktan

- ADI = 10 mg/ kg BB

- pH = 3-6 dalam larutan dan pembawa

- rentang pemakaian 0.05-0.2%

Propil Paraben(Nipasol)(HPE , p : 629)

Kristal putih, tidak berbau, tidak berasa.

- Air = 1 : 2500- Propilen

Glikol = 1 : 3.9

- Gliserin = 1 : 250

- Etanol = 1 : 1.1

- Sangat larut dalam aseton

- Larut bebas dalam alkohol eter

- Magnesium- Aluminium

Silikat- Magnesium

trisilikat besioksida

- ADI = 10 mg/ kg BB

- C = 0.01-0.02- pH = 4-6

rentang pemakaian 0.01-0.02%

Propilenglikol(HPE , p : 624)

Jernih, tidak berwarna, kental, tidak berbau, dengan rasa sedikit khas, pedas mirip Gliserin.

Dapat larut dalam acetone, chloroform, etanol (95%), Gliceryn dan air dalam eter 1.6 , tidak larut dalam mineral oil atau campuran minyak. Tepi akan mencangkup dengan beberapa essensial oil.

Dengan agen mengoksidasi seperti potasium permanganat.

- ADS = 25 mg/ kg BB

- Sebagai preservatife bola konsentran 15 - 30%

8

Corigens

Bahan Kadar Fungsi Karateristik Fisika

Karateristik Kimia

Champora(FI IV : 167)

Anti iritan, anti puritis, topical analgetic.

Hablur putih, massa hablur, tak berwarna/ putih, bau kha s tajam, Rasa pedas dan aromatik kelarutan : larut dalam 700 bagian air, dalam bagian etanol (95%) P, dalam 0.25 bagian kloroform, sangat mudah larut dalam eter P, mudah larut dalam minyak lemak.

BJ = + 0.9

Menthol(FI IV : 362)

Topical formulation 0.05 – 10% (HPE , p: 459)

Anti iritan Hablur heksagonal atau serbuk hablur tak berwarna, biasanya berbentuk jarum atau masa yang melebar, bau lemak seperti minyak permen. Kelarutan : sukar larut dalam air, sangat mudah larut dalam etanol, dalam kloroform, dalam eter dan dalam heksana, mudah larut dalam asam asetat, dalam minyak mineral, dalam minyak lemak dan dalam minyak atsiri.

Bila digerus dengan Campora, kloralhidrat/ fenol sama berat, campuran akan mencair.

9

FORMULA CREAM

Formula l

Bahan Fungsi % Rentang

yang dipakai

% yang dipakai Jumlah

CTM Bahan aktif 5 % 1 g

Cera Alba Basis cream 5 % - 20% 15 % 2 g

Vaselin album Basis cream 10 % - 30 % 20 % 4 g

TEA Emulgator 2 % - 4 % 3 % 0.6 g

As. Stearat Emulgator 1% - 20 % 10 % 2 g

Propilenglikol Pengawet 15% 15 % 3 g

Menthol Corrigen 0,05 – 10,0% 1% 0.2 g

Air ad 20 g

Formula II

Bahan Fungsi % Rentang

yang dipakai

% yang dipakai Jumlah

CTM Bahan aktif 5 % 1 g

Cera Alba Basis cream 5 % - 20% 5 % 1 g

Vaselin album Basis cream 10 % - 30 % 20 % 4 g

TEA Emulgator 2 % - 4 % 3 % 0.6 g

As. Stearat Emulgator 1 % - 20 % 10 % 2 g

Propilenglikol Pengawet 15 % 15 % 3 g

Menthol Corrigens 0,05 – 10,0% 1 % 0.2 g

Air ad 20 g

10

SKEMA PEMBUATAN

menthol

CARA PEMBUATAN

11

Cera Alba Vaselin album Asam stearat TEA

Dilebur dalam cawan di waterbath ad leleh

CTM PROPILENGLIKOL

+

Di mortir hangat

Aduk ad homogen dan dingin

CTM CREAMCTM CREAM

+ aqua rosae

1. Timbang semua bahan (CTM, Cera Alba, Vaselin Album, Asam stearat, TEA,

propilenglikol, menthol).

2. Bahan – bahan fase minyak dan air dipisahkan.

3. Bahan fase minyak yaitu Cera Alba, Vaselin Album, Asam stearat, Tea dimasukkan

cawan penguap dan di lebur di atas waterbath ad lebur.

4. Mengukur air sesuai yang dibutuhkan.

5. Bahan fase air yaitu CTM, propilenglikol dicampurkan dengan air di dalam beaker

glass.

6. Bahan fase air dihangatkan di atas waterbath sampai suhunya sama dengan bahan fase

minyak.

7. Setelah kedua fase suhunya sama bahan fase air dimasukkan ke dalam fase minyak

sedikit demi sedikit.

8. Di aduk di atas waterbath.

9. Setelah tercampur kemudian di aduk ad dingin ad terbentuk cream.

EVALUASI SEDIAAN CREAM

12

1. Organoleptis

Tekstur :

Warna :

Bau :

Acceptabilitas :

2. Penetapan pH

Alat pH meter

Cara kerja:

Bersihkan electrode yg digunakan dengan aquadest, bilas menyeluruh dan

keringkan dengan tisu

pH meter dikalibrasi dengan ph terstandar (pH=7)

masukkan electrode pH meter ke dalam sediaan yang di ukur

tunggu sampai abt menunjukikan angka konstan, lalu catat pH-nya

3. penetapan viskositas

Alat : viscometer cup and bog

Cara kerja:

Nyalakan alat

Pilih rotor yang sesuai lalau masukkan sediaan dalam rotor tersebut

Pasang rotor pada alat

Nyalakan tombol pemutar alat, baca jarum penunjuk viskositas jika telah

konstan, catat

4. penetapan daya sebar

Alat: kaca transparan

Cara kerja:

Oleskan hasil sediaan cream pada kaca tersebut

Tutup kaca yang lain, kemudian beri beban

Amati perubahan yang terjadi

Catat hasil pengamatan

HASIL EVALUASI

13

1. Organoleptis

Tekstur : lunak, lembut

Warna : putih

Acceptabilitas :

Tidak halus Agak halus Halus Sangat halus

5 3 2 0

Bau : menthol

Tidak berbau Agak berbau Bau Sangat bau

0 2 5 3

Sensasi rasa :

14

Tidak dingin Agak dingin Dingin Sangat dingin

1 5 4 0

Daya lengket :

Tidak lengket Agak lengket lengket Sangat lengket

2 3 5 0

2. Penetapan pH15

Alat pH meter

pH yang didapat = 5,7

Spesifikasi pH sediaan yang kami rencanakan adalah 4,5-6,5 menyesuaikan

dengan pH kulit manusia dan juga dengan pertimbangan tetap stabilnya bahan-

bahan yang kami gunakan dalam pembuatan sediaan ini atau lebih tepatnya tidak

ditemukannya pada literatur adanya pH stabilitas pada masing-masing bahan.

sehingga pH sediaan yang telah kami buat sesuai dengan yang direncanakan.

3. penetapan viskositas

Alat : viscometer cup and bog

Di dapat viskositas sebesar: 10 dPa.s

Viskositas mempengaruhi kemudahan pengolesan. Dengan viskositas

sebesar 10 dPa.s sediaan bisa dengan mudah dioleskan.

4. Penetapan daya sebar

Alat : kaca transparan

Berat kaca : 211,96 gram

Beban (gram) Diameter (cm)

211,96 (2 menit) 5,7

Penambahan 5 g 5,8

Penambahan 10 g 5,9

Penambahan 20 g 5,9

Penambahan 30 g 5,9

16

Dari grafik tersebut diatas dihasilkan bahwa nilai dari slope adalah sebesar

0,005 cm/g. Harga slope menunjukkan besarnya kemampuan menyebar suatu

sediaan akibat penambahan suatu satuan beban atau dapat dikatakan sebagai daya

sebar dari suatu sediaan.

17

PEMBAHASAN

Berdasarkan praktikum yang telah kami lakukan dalam membuat sediaan cream

berbahan aktif CTM, langkah awal yang kami lakukan adalah memilih bahan-bahan yang

akan dibuat menjadi cream selain dari bahan aktifnya meliputi: basis, emulgator, corigen

dan pengawet. Pertimbangan pemilihan bahan-bahan ini didasarkan pada sifat fisika

kimianya dan disesuaikan dengan bahan-bahan yang tersedia di laboratorium.

Ada dua formula yang telah kami rancang untuk dijadikan sediaan. Dari kedua

formula tersebut yang berbeda adalah konsentrasi basisnya. Pada formula satu dipakai cera

alba sebanyak 15% dan vaselin album sebanyak 20%, sedangkan pada formula dua cera

alba 5% dan vaselin album sebanyak 20%.

Setelah kedua formula tersebut kami buat, kami lebih memilih formula dua untuk

di scale up. Hal ini didasarkan pada organoleptisnya yang lebih lembut dan warna yang

lebih menarik. Scale up dijadikan 10x lipat dari formula rancangan, sehingga total berat

sediaan menjadi 200g. Hasil scale up yang telah kami lakukan disimpan dalam waktu

kurang lebih tiga minggu untuk selanjutnya dievaluasi.

Pada saat melakukan evaluasi, kami mendapati sediaan yang telah kami buat

mengalami pemisahan fase airnya (sineresis). Untuk mengatasi pemisahan ini kami

mengaduk sediaan beberapa saat. Setelah pengadukan selesai sediaan kembali bagus

seperti semula, namun tidak seberapa lama kemudian sediaan kembali memisah. Kami

coba mengatasinya dengan menambahkan tween sebanyak 1% dan hasilnya sediaan

menjadi baik kembali.

Setelah diteliti penyebab terjadinya pemisahan tersebut, didapati terjadi kesalahan

pada proses pembuatannya. Kami memisahkan antara TEA dan asam stearat, TEA pada

fase air dan asam stearat pada fase minyak, sehingga fungsinya sebagai emulgator tidak

maksimal, sedangkan cara yang benar adalah TEA dan asam stearat disatukan dengan fase

minyaknya kemudian dilebur.

Tween yang kami tambahkan untuk mengatasi pemisahan ini berfungsi sebagai

surfaktan yang meningkatkan stabilitas emulsi. Dan hasilnya setelah beberapa hari sejak

penambahan tween tersebut sediaan tetap stabil dan aseptabel seperti sedia kala.

18

Berdasarkan evaluasi yang telah kami lakukan diperoleh pH 5,7. pH sediaan yang

didapat sesuai dengan yang telah direncanakan yaitu 4,5-6,5. Rentang ini disesuaikan

dengan pH kulit manusia dan juga dengan pertimbangan tetap stabilnya bahan-bahan yang

kami gunakan dalam pembuatan sediaan ini atau lebih tepatnya tidak ditemukannya pada

literatur adanya pH stabilitas pada masing-masing bahan.

Pada uji viskositas didapat viskositas sebesar 10 dPa.s menggunakan skala 2.

Teramati bahwa sediaan mudah dioleskan. Uji daya sebar menggambarkan sifat alir dari

sediaan, daya sebar yang didapat adalah 0.005.

19

KESIMPULAN dan SARAN

Kesimpulan

1) Hasil scale up yang telah kami lakukan mengalami suatu permasalahan yaitu

pemisahan fase air. Namun bisa diatasi dengan pemberian tween yang berfungsi

sebagai surfaktan.

2) Setelah penambahan surfaktan dari hasil evaluasi yang telah dilakukan terlihat

bahwa sediaan memenuhi spesifikasi yang telah ditentukan, teramati dari

organoleptisnya, tekstur yang lembut, kemudahan pengolesan dan pH sediaan yang

memenuhi rentang spesifikasi pH.

Saran

1) Pada proses produksi suatu sediaan benar-benar diperhatikan setiap langkah proses

produksinya untuk menghindari masalah-masalah yang mungkin terjadi selama

proses pembuatan.

2) Jika terjadi suatu pemisahan fase hal-hal yang dapat dilakukan untuk mengatasinya

al: dilakukan pengadukan ulang untuk menyatukan fase kembali, namun jika

pengadukan tidak bisa mengatasi permasalahan ini, kemungkinan dapat diatasi

dengan menambahkan surfaktan seperti tween yang berfungsi untuk menstabilkan

sediaan.

20

RANCANGAN ETIKET / LABEL DAN LEAFLET / BROSUR

1. Komposisi

Mengandung CTM 5 %.

2. Indikasi

Alergi / gatal-gatal pada kulit

3. Kontraindikasi

Hipersensitivitas terhadap CTM

4. Efek samping

Erythema, urtikaria, dan iritasi umumnya pada kulit.

5. Peringatan

Tidak boleh digunakan pada luka terbuka pada kulit.

6. Mekanisme kerja obat

Sebagai antihistamin (menghambat reseptor histamin terutama H1).

7. Cara pemakaian

Oleskan gel secukupnya pada daerah kulit yang terasa gatal 2 – 3 kali sehari.

8. Penyimpanan

Simpan di tempat sejuk (15 – 25 OC) dan kering, terlindung dari cahaya.

Kemasan Cream :

Batch no : 010007

Exp date : Desember 2012

Reg. No : DBL 1001100407A1

21

Kemasan Skunder

Kemasan Primer

22

Brosur

23

DAFTAR PUSTAKA

Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 1979. Farmakope Indonesia edisi ketiga.

Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Jakarta

Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 1995. Farmakope Indonesia edisi keempat.

Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Jakarta

Rowe Raymond C. 2006. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Fifth edition

Pharmaceutical Press and American Pharmacitis Association

The Pharmaceutical Codex, eleventh edition.1979. London : The Pharmaceutical Press

Martindale “ The Extra Pharmacopoeia” 27 ediition.1977. London : The Phamaceutical Society af Great Britian

24